普通肝素和低分子量肝素

1、普通肝素 和 低分子量肝素UFH & LMWH,,Antihemostatic Effects of Heparin,作用環(huán)節(jié) 效 果 結(jié)合AT-Ⅲ，使因子Ⅱa、Ⅹa、 抗凝的主要機(jī)理。肝素分子內(nèi)的戊糖殘基提 Ⅸa、Ⅻa失活 供結(jié)合位點(diǎn)。實(shí)際上功能成分僅

2、占三分之一 結(jié)合肝素輔因子Ⅱ ，使Ⅱa失活 輔助抗凝作用，需要高濃度的肝素 與血小板結(jié)合 抑制血小板的生理功能，導(dǎo)致肝素的副作 用——出血。分子量越大，與血小板結(jié)合能

3、 力越強(qiáng)，出血的危險(xiǎn)性越高,,,,,,肝素的作用環(huán)節(jié),,Ⅺa,Ⅸa,Ⅱa,,,Ⅻa,Ⅹa,ATⅢ/Heparin,,,,,,,,,,,Fibrinogen,Fribrin,,Ⅷ Ⅷa,,Ⅴ Ⅴa,,,,,肝素通過抑制Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅱa發(fā)揮抗凝作用。但Ⅹa和Ⅱa對ATⅢ/Heparin的作用最敏感，而后者比前者更敏感10倍。,肝素的抗凝機(jī)理,,,,,

4、,,,,,,,,+,沒有肝素存在時(shí)，ATⅢ的功能位點(diǎn)沒有充分暴露，其結(jié)合凝血因子的過程很緩慢。,肝素通過高親合力的戊糖基，結(jié)合AT Ⅲ分子結(jié)構(gòu)中的賴氨酸殘基，后者的四級構(gòu)象發(fā)生改變，AT Ⅲ暴露功能位點(diǎn)，與凝血因子共價(jià)結(jié)合，抑制過程顯著加速。,,AT Ⅲ與凝血因子共價(jià)結(jié)合后，肝素分子即脫離AT Ⅲ-凝血因子復(fù)合物，并可循環(huán)利用。,ATⅢ,ATⅢ,ATⅢ,凝血因子,凝血因子,凝血因子,Heparin,Heparin,,,5,5,,,,5,

5、Heparin,ATⅢ,,Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa,這一段氨基戊糖殘基，是肝素與ATⅢ結(jié)合的唯一功能位點(diǎn)。人工合成的這一功能片段已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。,,肝素抑制Ⅱa和Ⅹa的條件不同,,,,,,,,,,,,ATⅢ,ATⅢ,5,,13,5,13,,,,,,,,,Ⅱa,Ⅹa,為了抑制Ⅱa，不僅需要肝素分子結(jié)構(gòu)中的戊糖殘基與ATⅢ結(jié)合，還需要長度至少為13碳糖同時(shí)與Ⅱa結(jié)合。因此，肝素的糖基側(cè)鏈至少為18碳時(shí)才能充分結(jié)合并抑制Ⅱa。,抑制Ⅹa

6、只需要肝素的戊糖殘基與ATⅢ結(jié)合，不需要同時(shí)與Ⅹa結(jié)合。所以，即使是小分子肝素也能抑制Ⅹa。,UFH & LMWH的分子量分布,,,,,,,,,,,,,LMWH,UFH,2000,5000,10000,15000,20000,25000,30000,35000,分子量（道爾頓）,UFH的平均分子量為15000d（3000-30000d）。LMWH的平均分子量為4500d（1000-10000d）。所以LMWH的平均分子量只有UF

7、H的三分之一。而分子量的顯著差別是導(dǎo)致二者在藥代動(dòng)力學(xué)、療效的穩(wěn)定性、副作用等多方面差異的最主要原因。,大部分LMWH的糖基側(cè)鏈都不到18個(gè)碳。所以，與UFH不同的是，LMWH不能結(jié)合Ⅱa。LMWH仍具有與ATⅢ結(jié)合的功能位點(diǎn)，所以，UFH 和LWMH結(jié)合Ⅹa的能力沒有差別。UFH：anti Ⅹa/ anti Ⅱa=1LMWH： anti Ⅹa/ anti Ⅱa=2～4,LMWH,衡量LMWH品質(zhì)的指標(biāo)：AntiⅩa/Ant

8、iⅡa,Anti-Xa Anti-IIa 比率 (IU/mg 干質(zhì)) (IU/mg 干質(zhì)) Enoxaparin 依諾肝素 (克賽) 102.8 24.9

9、 4.1Nadroparin 那屈肝素 (速碧林) 103.6 29.9 3.5UFH 普通肝素 193 193 1.0,,,,UFH的藥代動(dòng)力學(xué),UFH靜脈給藥時(shí)，只有藥量的三分之一有機(jī)會(huì)和 ATⅢ結(jié)合。其余部分則與血管內(nèi)

10、皮細(xì)胞、其他血漿蛋白結(jié)合，或被巨噬細(xì)胞吞噬。所以，UFH在不同患者體內(nèi)的代謝情況相差懸殊，難以預(yù)測。UFH的排泄與劑量不成比例，因此給藥劑量不同，T1/2不恒定，難以掌握。UFH的用藥原則：靜脈持續(xù)點(diǎn)滴，首劑給予負(fù)荷量，快速達(dá)到預(yù)期APTT。,UFH的給藥原則,APTT-GUIDED,APTT 初始劑量及調(diào)整劑量 下次AP

11、TT測定 的間隔時(shí)間治療前測量基礎(chǔ)APTT 初始劑量：80IU/kg靜注，18IU/kgh靜滴 4-6hAPTT＜35s（＜1.

12、2Nor） 80IU/kg靜注，遂增加靜滴劑量4IU/kgh 6hAPTT35-45s（1.2-1.5Nor） 40IU/kg靜注，遂增加靜滴劑量2IU/kgh 6hAPTT46-70s （1.5-2.3Nor） 無需調(diào)整劑量

13、 6hAPTT71-90s（2.3-3.0Nor） 減少靜脈滴注劑量2IU/kgh 6hAPTT＞90s （3.0Nor） 停藥1h,然后減少劑量3IU/kgh后恢復(fù)靜滴 6h,,,,LWMH與血漿蛋白

14、和細(xì)胞結(jié)合減少的臨床意義,結(jié)合的靶蛋白/細(xì)胞 結(jié)果 臨床意義凝血酶（Ⅱa） 主要抑制Ⅹa。抗Ⅱa/抗Ⅹa降低 不影響APTT 血漿蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞 抗凝效果更易預(yù)測

15、 生物利用度高，不必監(jiān)測抗凝效果巨噬細(xì)胞 腎臟機(jī)制排泄、劑量依賴排泄機(jī)制 T1/2延長。QD皮下給藥也有效 血小板 肝素誘導(dǎo)的血小板抗體產(chǎn)生減少 血小板減少癥發(fā)生率顯著降低 成骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞激活減少

16、 骨質(zhì)疏松發(fā)生率降低,,,,,LMWH的用藥原則,WEIGHT-ADJUSTED 100 IU anti-Ⅹa/kg,低分子肝素鈣（速碧林）：95IU anti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc低分子肝素鈉（克 賽）： 100 IU anti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc

17、 ————0.01ml/kg例： DVT /PE患者，體重75kg：0.75ml LMWH,使用LMWH需要注意的問題,一般情況下使用LMWH不需監(jiān)測兩種情況例外（LMWH劑量難以確定） 肥胖患者（＞80-100kg） 腎功能衰竭患者 ——血 anti Ⅹa活動(dòng)度

18、（0.8-1.0 IU/mL）,From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993; 270/14: 1672),“FDA is alerting physicians and other health professionals to important

19、considerations in the use of LMWHs, most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably with another."“FDA提請醫(yī)生和

20、其他醫(yī)務(wù)人員在使用時(shí)應(yīng)該特別考慮到，低分子肝素不可以與普通肝素簡單地按單位進(jìn)行換算；某一低分子肝素也不可與另一低分子肝素交替使用。,FDA的告誡,,國際心臟論壇 (ICF) 指南,“雖然低分子肝素在許多方面相似，分子結(jié)構(gòu)的差異導(dǎo)致與其相關(guān)的抗Xa/IIa比值以及藥效學(xué)的不同。這些化合物應(yīng)該被判斷為不同的治療藥物”“ Although LMWHs are similar in many respects, the difference

21、s in molecular structure result in differences in relative anti-factor Xa and anti-factor IIa and in pharmacokinetic properties. These compounds should therefore be considered to be distinct therapeutic agents",,An

22、tman EM, et al. Am Heart J 2000;139:461-75,肝素的使用指征：預(yù)防血栓栓塞的發(fā)生,普外手術(shù)骨科手術(shù)：關(guān)節(jié)置換、髖關(guān)節(jié)骨折修復(fù)急性脊髓損傷多發(fā)創(chuàng)傷缺血性中風(fēng)心血管支架術(shù)后防止冠脈再狹窄,肝素的使用指征：治療血栓栓塞性疾病,靜脈血栓栓塞癥（DVT和PE）不穩(wěn)定心絞痛和非Q波心梗缺血性腦中風(fēng),LMWH & UFH 的對比研究,——DVT & PE,Meta-analysi

23、s—— LMWH和UFH治療DVT和PE的對比研究,藥物 LMWH UFH p速碧林 20/361 32/355 0.07克賽 13/314 20/320 0.23,,,,注: LMWH給藥：按體重調(diào)整劑量，皮下注射，沒有監(jiān)

24、測。 UFH給藥：靜脈，根據(jù)APTT調(diào)整劑量,隨訪3-6月的復(fù)發(fā)情況,Meta-analysis—— LMWH和UFH治療DVT和PE的對比研究,大出血的發(fā)生情況,藥物 LMWH UFH p速碧林 4/446 10/436 0.09克賽 5/314 3

25、/320 ＞0.2,,,,注: LMWH給藥：按體重調(diào)整劑量，皮下注射，沒有監(jiān)測。 UFH給藥：靜脈，根據(jù)APTT調(diào)整劑量,Meta-analysis—— LMWH和UFH治療DVT和PE的對比研究,作者 治療 人數(shù) PE 復(fù)發(fā) 大出血 死亡Columbus UFH 511 25

26、(4.9) 8(1.6) 39(7.6) LMWH 510 27(5.3) 10(2.0) 36(7.1)Simonneau UFH 308 6(1.9) 5(1.6) 14(4.5) LMWH 304