血液科綜述

1、急性白血病對維A酸耐藥及其逆轉研究進展摘要： 摘要：目前維A酸(RA)及其衍生物被廣泛應用于急性早幼粒細胞白血病的治療，并己開始嘗試于其他類型急性髓系 白I航病的治療。但白血病治療出現(xiàn)了不少RA耐藥現(xiàn)象，明確其耐藥機制片探討逆轉策略有助于改善臨床療效和應 用前景?，F(xiàn)就近年來全反式RA耐藥機制及其逆轉方面取得的進展作-一綜述。關鍵詞： 關鍵詞：急性白血痛；維A酸；耐藥；逆轉維A酸(retinoic acid,RA)辦稱視黃酸，為維牛素A衍

2、生物，已廣泛用于臨床治療。其中全反式維A酸(all一trans retinoic acid, ATRA)仍是急性早幼粒細胞白血病(APL)誘導緩解治療的首選藥物⑴。然而，在ATRA治療時往往出現(xiàn)療效降低或緩解后短期內(nèi)易復發(fā)、復發(fā)后再予ATRA 治療療效欠佳的問題。盡管一碧可能的機制已經(jīng)提出，但目前ATRA耐藥的機制仍不十分清楚，現(xiàn)從基因、蛋白水平 及細胞信號傳導途徑等方面闡述了 ATRA耐藥機制及逆轉其耐藥的研究進展。1 ATRA耐藥

3、機制 耐藥機制1.1與ATRA耐藥相關的基因 耐藥相關的基因1. 1. 1BP1基因 基因BP1基因為一原癌總因，定位于1鏟q21—22,近鄰同源盒基因(Hox)B族，且位于3'端。徐桂峰 等⑵。研究發(fā)現(xiàn)BP1基因在急性髓系白血病(AML)中有異常高表達，具有髓系特異性，在AML的發(fā)病中可能起一定作 用，可作為判斷AML預后的一個指標。Awwad等⑶。將表達BP1基因的質粒轉染ATRA敏感NIM細胞株后，發(fā)現(xiàn)ATRA 對細胞的抗

4、增殖、促分化作用削弱，說明BP1基因異常表達可能與ATRA耐藥有關。1. 1.2人類 人類E26轉錄因子 轉錄因子-l(Ets-l)基因 基因Ets-1基因足一種位于llq23的癌基因。Ets轉求因子家族屬于信號轉導 通路的細胞核效應物，受A接磷酸化作用調(diào)控基因轉求Lulli等⑷'研究發(fā)現(xiàn)ATRA耐藥APL細胞株中Ets 一 1仍處 于高水平，抑制Ets. 1轉求活性或Etso 1基因沉默可促進ATRA對細胞的分化。說明Ets

5、— 1基因參與了耐藥的產(chǎn) 生。1. 1.3髓系白血病 髓系白血病-1 (Md-1)基因 基因Mcl - 1 M因是在用佛波酯誘導人Mcl—1細胞系ML—I沿單核/巨噬細胞途徑分 化過程中，作為早期誘導基因被舀'次發(fā)現(xiàn)，其在調(diào)控腫瘤細胞的凋亡、增殖、分化等過程中起一定作用。付勁蓉 等⑸發(fā)現(xiàn)，臨床ATI認耐藥的APL患者外周血單個核細胞(MNC)中Mcl. 1蛋白表達明最卜調(diào)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，對 ATRA耐藥的HL-50細胞中Mel

6、 一 1蛋白較野牛型IIL_60細胞明顯高表達，并可耐受高水平的ATRA而不發(fā)生分化、凋 亡；Mcl — 1 siRNA導入耐藥I1L-60細胞后，Mcl—1蛋白表達下調(diào)并恢復對ATRA的敏感性。說明Mcl. 1基因足導 致白血病對ATRA耐藥因素之一。1. 1. 4 MN1基因 基因MNI基因位于人類的22號染色體上，編碼一種轉錄共激活因子，在某些AML中呈高農(nóng)達。MN1 在正常核型AMI?；颊咧械母咿r(nóng)達與預后差和生存時間短相關。He

7、user等⑹。發(fā)現(xiàn)MNI過量表達可迅速誘發(fā)鼠致死 性AML,顯著削弱ATRA誘導細胞周期停滯和分化作用，出現(xiàn)ATRA耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)，與高表達MN1患者比較，MNI 低水平表達的非M3型AML患者接受ATRA治療后，能顯著提高無事件發(fā)生率及總體生存率，說明MN1在｛E M3的AML 中高表達町能與RA的耐藥有關。1. 1.5 Ski基因 基因Ski原癌基因位于lq22—24,屬于myc家族成員，與細胞周期調(diào)節(jié)及腫瘤發(fā)生具有高度相關性。

8、Ritter等⑺'研究發(fā)現(xiàn)Ski基因在AML尤其是7學染色體長臂缺失患者的過度表達，阻斷RA信號通路、抑制J, ATRA 對白血病U937細胞株的分化作用。RA信寸通路的阻斷可被組蛋白去乙酰化酶抑制劑丙戊酸部分恢復。1.2與ATRA耐藥相關的蛋白質和酶 耐藥相關的蛋白質和酶1. 2. 1 Cripto—I蛋白人類Cripto — 1蛋白是最可發(fā)現(xiàn)的存在于脊椎動物中結構相似的上皮因子(EGF—CFC)家族 成員之一,其基因定位于3

9、p21.3o研究發(fā)現(xiàn)在人類多種腫瘤中高表達的Cfipto. 1通過激活P13K/ Akt / GSK-3pc—Sre 和Ras / Raf / MAPK信號通路，介導細胞增殖和抑制細胞凋亡⑴。包豐昌等⑴研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，包括M3型 在內(nèi)的初治急性白jOL病和臨床耐藥白血病患者中Cfipw-1蛋白的表達均增高(P PPAR7 和 PPAR8 3 個亞咖J,可與 RA 的x受體形成異二聚體然后與日標基因上的激素響應元件結合而激活基岡表

10、達。CDDO是PPARy的配體，能誘導多種 腫瘤細胞凋亡。Tabe等1211發(fā)現(xiàn)CDDO可促進ATRA對其敏感APL細胞株的凋亡和分化，兩藥聯(lián)合應用可逆轉APL細胞 株部分ATRA耐藥現(xiàn)象。2.2.4 ATRA與冬凌草甲素的聯(lián)合應用 與冬凌草甲素的聯(lián)合應用 冬凌草甲素是一種貝殼杉烯二菇類天然有機化合物，是冬凌草最主要的有效 成分。冬凌革耳I素可逆轉慢性粒細胞白血病(CML)紅系急變敏感細胞系K562 / S衍生的多藥耐藥細胞系K562

11、/ A02 的耐藥性、誘導其凋亡。Gao等[221o研究發(fā)現(xiàn)冬凌革qf素和10 nmol - I?。濃度的A豫A聯(lián)合應用誘導ATRA耐藥 細胞株NB4-R1的分化，但單獨用藥卻無Y胞耐藥。2. 2. 5 ATRA與蛋白磷酸酶 與蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制劑的聯(lián)合應用 抑制劑的聯(lián)合應用PP2A是新發(fā)現(xiàn)的信號轉導關鍵酶，是細胞周期必需的負調(diào) 控因子。徐喜慧等⑵】研究發(fā)現(xiàn)PP2A抑制劑岡田酸能促進ATRA對NB4細胞的分化，并可逆轉ATR

12、A對耐藥細胞MR2 的部分分化，推測ATRA不能有效抑制PP2A活性町能足MR2細胞對ATRA耐藥的機制之一。2. 2. 6尿多酸肽 尿多酸肽(CDA—II)與cAMP的聯(lián)合應用 的聯(lián)合應用CDA-II足從健康人尿中分離提取、純化的一組細胞分化誘導劑。賈培敏等⑵】。研究發(fā)現(xiàn)CDA. II可以通過降低細胞 內(nèi)抗凋亡蛋白Bcl-2水平，誘導RA耐藥的APL細胞株NB4 ? R2發(fā)生凋亡；cAMP則能顯著加強CDA. II的這一促凋亡 作用O

13、綜上，ATRA治療向血病耐藥機制涉及很多方面，包括藥代動力學、基因、一些相關蛋白質和酶、細胞信號傳導 途徑等。研究ATRA耐藥機制并逆轉其耐藥有助于臨床治療取得良好療法、獲得廣闊的應用前景。參考文獻： 參考文獻：[I] 張慧，岳保紅，張功員，等,傘反式維甲酸對HL-60細胞核下細胞因子mRNA表達的影響[J].鄭州大學學報：醫(yī) 學版,2008, 23(2)： 252—254.⑵徐棒峰，徐開林，潘秀英.BP1基因存急件自血病患者|11的

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