基于進化保守性及幾何結(jié)構(gòu)相似性的蛋白質(zhì)與核酸相互作用位點的研究.pdf

1、隨著人類基因組和許多其它物種基因組序列測序計劃的成功完成，生物學(xué)的研究從基因組時代步入后基因組時代。后基因組時代的主要目標之一是要闡明生物大分子間的相互作用機制。在生物體細胞中，作為遺傳信息的體現(xiàn)者，蛋白質(zhì)是最主要的生命活動過程的載體和功能執(zhí)行者，它通過與其它生物分子相互作用來完成特定的功能。而識別蛋白質(zhì)與核酸分子的相互作用位點不僅有助于揭示生命活動的本質(zhì)，而且對疾病發(fā)生機制的了解及有效藥物的開發(fā)均起到推動性的作用。雖然蛋白質(zhì)中直接與核

2、酸分子相互作用的殘基只占蛋白質(zhì)殘基的一部分，但是這些結(jié)合位點對實現(xiàn)蛋白質(zhì)的功能顯得十分重要。因此，分析和識別蛋白質(zhì)與核酸分子結(jié)合位點成為研究蛋白質(zhì)功能實現(xiàn)機制的基礎(chǔ)。
　　在過去的幾年時間里，研究者開始關(guān)注利用生物信息學(xué)方法預(yù)測蛋白質(zhì)上的功能殘基。特別是基于機器學(xué)習(xí)的預(yù)測方法，從蛋白質(zhì)的序列或結(jié)構(gòu)信息出發(fā)預(yù)測功能殘基。本文分析了蛋白質(zhì)的進化保守信息，并在此基礎(chǔ)上提出了預(yù)測蛋白質(zhì)與RNA的結(jié)合位點的方法，然后從蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)和拓撲

3、結(jié)構(gòu)信息出發(fā)設(shè)計出有效的特征和特征表示方法來描述和預(yù)測DNA結(jié)合殘基。全文主要的研究內(nèi)容概括如下:
　　1.選取蛋白質(zhì)與RNA相互作用位點作為研究對象，對功能殘基和其他殘基的多種屬性進行了統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)除了目前已廣泛認可的進化保守性和溶劑可及性表面積這兩種屬性之外，蛋白質(zhì)的骨架結(jié)構(gòu)也能有效地反映相互作用界面與非界面之間的差異。進而聯(lián)合上述三種屬性，進一步提出了權(quán)重因子來定量描述周圍氨基酸對中心氨基酸依賴距離的貢獻，并利用支持向量機

4、識別RNA結(jié)合位點。訓(xùn)練集上的交叉檢驗和測試集上的獨立檢驗結(jié)果均表明了蛋白質(zhì)的骨架結(jié)構(gòu)在預(yù)測過程中發(fā)揮著重要作用，而且這三種屬性間的互補性有利于提高預(yù)測精度。我們的方法與文獻中已有報道的結(jié)果相比，在預(yù)測精度上得到了較大的提高。
　　2.通過對蛋白質(zhì)中RNA結(jié)合殘基注釋，證實了我們方法的注釋結(jié)果與實驗注釋結(jié)果相吻合。并且利用我們的模型能很好的注釋蛋白質(zhì)與RNA的相互作用模式，這些模式與實驗注釋結(jié)果一致，例如TSST模式。這是其他模型

5、不具備的識別能力。
　　3.在前期工作的基礎(chǔ)上，試圖把我們的方法運用于DNA結(jié)合殘基預(yù)測模型中的特征設(shè)計與分析。本工作首先構(gòu)建了全新的DNA結(jié)合蛋白數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫由224條蛋白質(zhì)序列構(gòu)成。然后引入了新的結(jié)構(gòu)比對算法，通過比較氨基酸-核酸亞基的幾何結(jié)構(gòu)相似性，得到蛋白質(zhì)每個殘基的幾何結(jié)構(gòu)相似性得分。并通過整合支持向量機與幾何結(jié)構(gòu)相似性的得分，最終得到蛋白質(zhì)中每個殘基的期望打分值。進而成功注釋了蛋白質(zhì)與DNA相互作用位點。我們的方法與

6、文獻中已有報道的結(jié)果相比，在預(yù)測精度上得到了較大的提高。這表明利用我們的模型特征可以給分子生物學(xué)家提供有用的信息。
　　4.對注釋結(jié)果進行了全面深入的分析。首先對期望得分大于90％的位點分析得出，一些假陽位點位于DNA結(jié)合區(qū)域，并且還有一些假陽位點與其他生物學(xué)功能有關(guān)，例如，與水分子結(jié)合有關(guān)，與配體結(jié)合有關(guān)。其次對期望得分小于10％的位點分析得出，一些假陰位點通常位于二級結(jié)構(gòu)的頭部或者尾端。事實上，前人的工作已經(jīng)指出這些區(qū)域的位點