復(fù)方柴歸方抗抑郁組分藥效及機理研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、選題依據(jù):抑郁癥(depression)是一種病因病機復(fù)雜、伴有多系統(tǒng)功能紊亂的疾病,且發(fā)病率高、易復(fù)發(fā),嚴重者有自殺想法或行為,嚴重危害健康甚至危及生命。目前化學藥物占領(lǐng)抗抑郁藥物的主要市場,但對有效率和副作用等方面的研究也未有新的突破。中藥在臨床實踐中療效確切,但作用機理、發(fā)揮藥效途徑等有待研究,針對中藥作用多靶點的特性,從中醫(yī)古方、臨床驗方中二次開發(fā)療效更佳的理想抗抑郁中藥復(fù)方組分、明確抗抑郁藥物作用機制成為研究熱點。
  

2、本課題前期對逍遙散抗抑郁組分進行了系統(tǒng)的化學研究及藥效學研究,確定了逍遙散低極性組分為其發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ),且去掉對該組分貢獻極低的茯苓和白芍,得到由柴胡、白術(shù)、當歸、生姜、炙甘草、薄荷6味藥組成的新方——復(fù)方柴歸方,又經(jīng)工藝篩選確定了超臨界CO2萃取工藝[1],但該工藝產(chǎn)業(yè)化可行性不強。本課題旨在以前期研究為基礎(chǔ),獲得更為經(jīng)濟實用且易于生產(chǎn)的溶劑提取組分,從藥效學角度進行篩選驗證,并對其作用機制進行探究。
  目的:以乙醇作為提

3、取溶劑,對逍遙散處方、提取濃度、萃取精制等方面開展藥效學考察,最終篩選出合理的處方及抗抑郁組分,并驗證其藥效。從代謝組學、神經(jīng)內(nèi)分泌激素等方面尋找相關(guān)代謝通路,探究該組分可能的作用機制,為其作為抗抑郁新藥開發(fā)提供科學數(shù)據(jù)。
  方法:采用小鼠行為絕望模型(懸尾實驗、強迫游泳實驗)對處方化裁、提取濃度、萃取精制進行藥效學篩選,以行為絕望時間作為評價指標,得到了復(fù)方柴歸方75%乙醇提取物乙酸乙酯萃取物(FFCGF-EE)可作為新藥開發(fā)

4、對象;采用慢性溫和不可預(yù)知應(yīng)激(CUMS)大鼠抑郁模型,進行多方面行為學的考察,驗證FFCGF-EE有抗抑郁活性;針對CUMS大鼠血清應(yīng)用1H NMR代謝組學方法,結(jié)合多元統(tǒng)計分析技術(shù),分析內(nèi)源性代謝產(chǎn)物的變化規(guī)律,尋找潛在的生物標志物,對FFCGF-EE進行藥效學評價的同時探討其可能的抗抑郁作用機制;采用酶聯(lián)接免疫吸附測定(ELISA)的方法,考察FFCGF-EE對CUMS大鼠血清中,與下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPAA)、下丘腦-

5、垂體-甲狀腺軸(HPTA)以及下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)中相關(guān)的激素,包括血清促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、血清皮質(zhì)酮(CORT)、血清促甲狀腺激素(TSH)、血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、血清甲狀腺素(T4),和睪酮(T)含量變化,并與代謝組學中發(fā)現(xiàn)的生物標志物做相關(guān)性探討。
  結(jié)果:1.通過藥效學篩選確定了逍遙散去掉“白芍”和“茯苓”的合理性,化裁為復(fù)方柴歸方,又確定了75%的乙醇提取乙酸乙酯萃取工藝藥效明確, CUM

6、S實驗中綜合體重及外觀、曠場實驗、糖水偏愛實驗、高架十字迷宮實驗等行為學指標得出,F(xiàn)FCGF-EE中劑量和高劑量與逍遙散原方藥效相當,且與陽性藥物效果接近。
  2.應(yīng)用1H NMR代謝組學技術(shù)整體分析得到了抑郁模型大鼠及FFCGF-EE干預(yù)后的代謝表型譜,鑒定了與抑郁癥相關(guān)的乳酸、亮氨酸、膽堿等6種特征代謝物,而FFCGF-EE可以調(diào)節(jié)特征代謝物趨近正常,其抗抑郁作用機制可能涉及糖代謝、氨基酸代謝、膽堿代謝等環(huán)節(jié)的調(diào)控。

7、  3. ELISA方法對CUMS大鼠血清神經(jīng)內(nèi)分泌激素測試結(jié)果顯示,模型組大鼠血清中ACTH、CORT、T3濃度顯著升高(P<0.01,0.05),TSH、T濃度顯著降低(P<0.01,0.05),F(xiàn)FCGF-EE能不同程度地回調(diào)CUMS模型引起的激素水平變化,使其趨近于空白對照組。說明FFCGF-EE具有調(diào)節(jié)抑郁癥神經(jīng)內(nèi)分泌功能的作用。與基于代謝組學技術(shù)發(fā)現(xiàn)的代謝通路相互聯(lián)系,發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)機制有一定聯(lián)系,且具有一致性。
  結(jié)論:

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