基于多級(jí)方法的HIV-1蛋白酶抑制劑篩選和先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化.pdf

1、由病毒感染誘發(fā)的多種疾病，占據(jù)流行性傳染病相當(dāng)大的比重，給人類(lèi)健康帶來(lái)嚴(yán)重危害。從天花、麻疹、乙型腦炎到如今的艾滋病(AIDS)、乙型肝炎病毒性肝炎、急性呼吸道綜合癥(SARS)和禽流感，抗病毒研究已經(jīng)引起了世界性關(guān)注。人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)是引起艾滋病流行的相關(guān)病毒，HIV蛋白酶是艾滋病治療的重要靶點(diǎn)之一。目前，經(jīng)FDA批準(zhǔn)的HIV-1蛋白酶藥物有十種，但是由于病毒突變頻繁，隨著時(shí)間推移，病毒對(duì)其都產(chǎn)生抗藥性，所以需要盡快研制出更

2、多的HIV-1蛋白酶新抑制劑。
　　 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD)是藥物設(shè)計(jì)中的重要方法。它以分子力學(xué)、量子化學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)理論為基礎(chǔ)，通過(guò)模擬小分子化合物與生物大分子的相互作用來(lái)設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物。高通量虛擬篩選(HTVS)技術(shù)的出現(xiàn)，大大加快了藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)的速度，節(jié)約了成本。到目前為止，大量HIV蛋白酶晶體結(jié)構(gòu)得到解析，同時(shí)存在豐富的HIV-1蛋白酶抑制劑活性數(shù)據(jù)。
　　 本研究綜合了基于受體和基于配體的虛擬篩選技術(shù)的

3、不同方法，包括支持向量機(jī)(SVM)、基于形狀的相似性搜索、藥效團(tuán)模型篩選和分子對(duì)接，建立了一套完備的針對(duì)HIV-1蛋白酶的抑制劑虛擬篩選流程。訓(xùn)練集和測(cè)試集以BingdingDB數(shù)據(jù)庫(kù)為活性數(shù)據(jù)來(lái)源，IC50<1微摩爾或Ki<50納摩爾的分子為HIV蛋白酶抑制劑(620個(gè))；BindingDB和NCI數(shù)據(jù)庫(kù)和620個(gè)抑制劑相比，相似度低于0.4的分子作為非HIV蛋白酶抑制劑(20113個(gè))，同時(shí)還應(yīng)用了DUD庫(kù)中HIV蛋白酶的抑制劑(6

4、2個(gè))和非抑制劑(2038個(gè))。實(shí)驗(yàn)最終確定了針對(duì)HIV蛋白酶體系的SVM模型(54個(gè)分子描述符)、形狀相似性模型(darunavir和nelfinavir)和藥效團(tuán)模型(7個(gè)藥效團(tuán)點(diǎn)AAADHRR)。研究結(jié)果表明，藥物虛擬篩選流程為：支持向量機(jī)-形狀相似性搜索-藥效團(tuán)模型篩選-分子對(duì)接時(shí)，Hit rate(％)明顯提高，為76.4，yield(％)為60，四種篩選方法耗費(fèi)的時(shí)間依次遞增，符合高選出率、低耗時(shí)、低成本的虛擬篩選要求。對(duì)N

5、CI三十萬(wàn)數(shù)據(jù)庫(kù)按上述篩選過(guò)程，最終得到119個(gè)化合物分子，并從其中選定幾十個(gè)分子將進(jìn)行生物活性測(cè)試。同時(shí)，以darunavir和9Y9為模板，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，改造原理是在保持小分子和蛋白原有相互作用的情況下，對(duì)兩端基團(tuán)進(jìn)行骨架替換，最終確定兩組系列化合物，用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)研究和進(jìn)一步構(gòu)效關(guān)系研究。
　　 本文針對(duì)HIV-1蛋白酶的虛擬篩選技術(shù)同樣適用于其他具備已知活性數(shù)據(jù)的體系，特別是蛋白酶體系。支持向量機(jī)結(jié)合遺傳算法進(jìn)行藥物篩