新型P13K抗腫瘤抑制劑的合成與構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在細(xì)胞的代謝、分裂、分化、及凋亡過程中起著重要作用,腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移與細(xì)胞的過度激活有關(guān),PI3K/Akt信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,通過影響下游多種效應(yīng)分子的活化狀態(tài),發(fā)揮著抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖的重要作用。因?yàn)镻I3K是腫瘤的一個(gè)重要靶點(diǎn),PI3K抑制劑的研究吸引了廣泛關(guān)注。
　　近年來,多個(gè)PI3K抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段,包括GSK2126458、SF-1126、NVP-BEZ235、XL-147、PX

2、-866、GDC-0941、ZSTK474、GSK2126458BIBW-2992是不可逆EGFR和HER2雙重抑制劑,抑制野生型、耐受和雙重耐受的H1666、H3255和NC11875細(xì)胞(IC50分別為7、6和93nM),現(xiàn)處于Ⅱ期臨床研究,用于治療乳腺癌和結(jié)直腸癌等。我們通過改變母核來看取代后的活性有沒有提高。
　　陽性對(duì)照藥GSK2126458的合成比較繁瑣,用丙二酸亞異丙酯代替乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯,反應(yīng)溫度降低,縮短