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文檔簡(jiǎn)介
1、登革病毒是當(dāng)今世界分布最廣泛的一種蟲媒病毒,為單股正鏈RNA病毒,主要由埃及伊蚊和白紋伊蚊傳播。人類、靈長(zhǎng)類動(dòng)物和蚊蟲是登革病毒的天然宿主。人體被登革病毒感染后表現(xiàn)的癥狀不同,嚴(yán)重的會(huì)引發(fā)登革出血熱和登革休克綜合癥甚至死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì),每年大約新增數(shù)百萬(wàn)登革病毒感染。由于登革病毒感染的機(jī)制仍不明確,各血清型之間抗原性存在交叉、存在抗體依賴的增強(qiáng)作用等,至今仍無(wú)安全有效的疫苗可用。
含Dead-box結(jié)構(gòu)域的RNA解旋酶DDX家族屬
2、于剪接因子2解旋酶超家族的一類,參與了RNA代謝的多種過(guò)程。此外,一些Dead-box RNA解旋酶被報(bào)道能夠參與抗病毒免疫反應(yīng)。在本研究中,我們采取了RNAi文庫(kù)篩選的方法,研究40多個(gè)Dead-box家族成員在登革病毒感染過(guò)程中的作用。我們篩選出DDX3X和DDX25作為研究對(duì)象,RNAi結(jié)果顯示,干擾 DDX3X能夠促進(jìn)登革病毒復(fù)制,而沉默DDX25能抑制登革病毒復(fù)制。
為了進(jìn)一步研究 DDX3X的抗病毒作用,我們?cè)贖E
3、K293T細(xì)胞中過(guò)表達(dá)DDX3X,進(jìn)行登革病毒感染實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示,登革病毒的復(fù)制水平顯著降低。RNAi和過(guò)表達(dá)的結(jié)果說(shuō)明DDX3X具有抗登革病毒的功能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),在登革病毒感染早期,干擾DDX3X,IFN-β的表達(dá)水平降低;在登革病毒感染的條件下,過(guò)表達(dá)DDX3X后,IFN-β的表達(dá)水平顯著升高。而且DDX3X促進(jìn)了登革病毒誘導(dǎo)的IRF3的轉(zhuǎn)錄活性及磷酸化和二聚化。同時(shí),我們發(fā)現(xiàn)DDX3X既促進(jìn)了RIG-I誘導(dǎo)的NFκB的轉(zhuǎn)錄活性
4、,也促進(jìn)了登革病毒誘導(dǎo)的NFκB的啟動(dòng)子活性。因此,我們得出結(jié)論,DDX3X在登革病毒感染的早期通過(guò)IRF3和NFκB兩條支路促進(jìn)了IFN-β的產(chǎn)生,抑制了登革病毒的復(fù)制。
不同于之前的文獻(xiàn)報(bào)道——DDX25是組織特異性表達(dá)的,我們發(fā)現(xiàn) DDX25在人體多種組織及細(xì)胞系中均表達(dá),而且在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中均有分布。上皮細(xì)胞感染登革病毒后DDX25的表達(dá)量顯著升高。沉默DDX25能抑制登革病毒復(fù)制,而過(guò)表達(dá) DDX25,登革病毒的復(fù)
5、制水平顯著升高。這些結(jié)果表明 DDX25能夠促進(jìn)病毒復(fù)制。而對(duì)于具體機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn),在HEK293T細(xì)胞中,干擾DDX25后,IFN-β的表達(dá)水平顯著升高;過(guò)表達(dá) DDX25后,IFN-β的表達(dá)水平顯著降低。DDX25還能抑制SeV,VSV和polyI:C誘導(dǎo)的IFN-β的轉(zhuǎn)錄。在IFN-β信號(hào)通路中,DDX25抑制由RIG-I,MDA5,MAVS,TBK1,IRF3過(guò)表達(dá)所誘導(dǎo)的IFN-β的啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活性,與此同時(shí),DDX25也抑制了
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