PXR激動(dòng)劑的分類預(yù)測(cè)研究.pdf

1、孕烷X受體（PXR）作為一種關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，調(diào)控體內(nèi)大量?jī)?nèi)源和外源性結(jié)構(gòu)不同的化學(xué)物質(zhì)的代謝與排泄。PXR的活化作用影響各種蛋白酶的表達(dá)與代謝，包括細(xì)胞色素酶P450、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶以及一些重要的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如多藥耐藥蛋白（MDRs）、多重耐藥蛋白（MRPs）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽酶（OATPs）等。1-7臨床藥物能夠激活PXR，加速體內(nèi)其他藥物的代謝與排泄，引發(fā)藥物之間的相互作用。因此，對(duì)PXR的激動(dòng)劑進(jìn)行分類預(yù)測(cè)研究，有助于進(jìn)一

2、步了解PXR與活性小分子間的相互作用原理，同時(shí)也為研究發(fā)現(xiàn)藥物之間相互作用機(jī)制提供理論依據(jù)。
　　在本論文中，基于532個(gè)結(jié)構(gòu)差異性較大的化合物，我們綜合性的分析了樸素貝葉斯分類技術(shù)對(duì)PXR激動(dòng)劑和非激動(dòng)劑的分類預(yù)測(cè)研究。我們首先研究了8個(gè)較為常見的分子物理化學(xué)性質(zhì)描述符對(duì)PXR激動(dòng)劑和非激動(dòng)劑的分類能力。研究發(fā)現(xiàn)表征分子疏水性特征的相關(guān)參數(shù)（AlogP、logD）較之其他6個(gè)分子性質(zhì)參數(shù)具有更好的分類預(yù)測(cè)能力。隨后，基于不同分子

3、物理化學(xué)性質(zhì)描述符、Volsurf描述符和分子指紋描述符構(gòu)建樸素貝葉斯分類模型，對(duì)PXR激動(dòng)劑和非激動(dòng)劑的分類進(jìn)行研究。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)分子指紋描述符的引入能夠提高分類模型的預(yù)測(cè)精度。基于21個(gè)分子物理化學(xué)性質(zhì)描述符、Volsurf描述符和分子指紋LCFC_10描述符所構(gòu)建的貝葉斯模型的預(yù)測(cè)精度最高，對(duì)訓(xùn)練集中92.7％的分子可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，對(duì)預(yù)測(cè)集中85.2%的分子可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。最后，在貝葉斯分類模型的構(gòu)建中得到對(duì)分類貢獻(xiàn)不同的分子片段。研