α7-nAChR與部分激動劑的分子模擬研究.pdf

1、α7型乙酰膽堿受體(α7-nAChR)作為攻克帕金森、重癥肌無力、神經(jīng)性疼痛等疾病的靶點,已經(jīng)受到越來越多的重視。目前關于其激動劑的研究是比較成熟的,但激動劑具有成癮性大,副作用大等缺點。相比較而言,α7-nAChR的部分激動劑不僅具有激動劑的功效,且和激動劑相比,兼有成癮性小,毒副作用小,劑量依賴性小等優(yōu)點。由于α7-nAChR高分辨率的晶體結(jié)構(gòu)目前尚未獲得,相關的實驗難以進行,因此對α7-nAChR的部分激動劑進行分子模擬的研究具有

2、重要的意義。
　　本文中,我們采用本課題組之前由同源模建方法構(gòu)建的α7-nAChR模型作為受體,選取了4-OH-DMXBA、S24795、JN403、Tropisetron四種部分激動劑和激動劑ACh為配體,使用AutoDock軟件進行分子對接研究,對接得到的復合物采用Amber軟件進行分子動力學模擬,并采用MM/GBSA的方法計算復合物體系的結(jié)合自由能。
　　通過對分子動力學模擬得到的軌跡文件進行分析,以及與文獻報道的乙酰

3、膽堿結(jié)合蛋白(AChBP)和部分激動劑的晶體復合物結(jié)構(gòu)進行對比和討論,確定了對α7-nAChR與部分激動劑的結(jié)合起重要作用的氨基酸。這些關鍵氨基酸的確定,一方面,對于確定α7-nAChR和部分激動劑的結(jié)合模式和作用機制起到了重要的作用,另一方面也證實了本課題研究的必要性。
　　通過結(jié)合自由能的計算,確定了促進受體結(jié)合與部分激動劑的主要驅(qū)動力為分子間的范德華力。最后,探討了影響部分激動劑效力的幾個可能的因素,包括:α7-nAChR復