新型鳥嘌呤及其它含氮雜環(huán)衍生物的合成方法與性質(zhì).pdf

1、含氮雜環(huán)類化合物具有優(yōu)良的生物活性，廣泛用作醫(yī)藥或農(nóng)藥。本文應(yīng)用三組分串聯(lián)aza-Wittig反應(yīng)，設(shè)計(jì)并合成了未見文獻(xiàn)報(bào)道的1，2，9-三取代鳥嘌呤、三唑并嘧啶類稠雜環(huán)、多取代吲哚、5-乙氧基噁唑和噁唑并[3，2-c]喹唑啉等四類含氮雜環(huán)化合物（共計(jì)145個(gè)）。并以商品化殺菌劑“羥菌唑”為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)并合成了一類未見文獻(xiàn)報(bào)道的新型4-唑甲基-四氫噻吡喃-4-醇衍生物（共計(jì)36個(gè)）。探討了目標(biāo)化合物的合成條件和反應(yīng)機(jī)理，研究了其波譜

2、性質(zhì)，并對部分目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性和離體抑菌活性測試，發(fā)現(xiàn)了某些具有較好生物活性的化合物。主要研究內(nèi)容如下： ⑴應(yīng)用aza-Wittig反應(yīng)合成了3個(gè)系列共計(jì)60個(gè)新型的1，2，9-三取代鳥嘌呤衍生物，該方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便、收率高等優(yōu)點(diǎn)，是一種合成新型1，2，9-三取代鳥嘌呤衍生物的有效方法。在醇鈉或碳酸鉀的催化下，通過碳二亞胺（5）分別與仲胺、伯胺、酚、醇等親核試劑反應(yīng)合成了目標(biāo)化合物（7a、7b、7c、

3、7d），并對產(chǎn)物的合成條件及其波譜性質(zhì)進(jìn)行了討論和總結(jié)。通過其中兩個(gè)代表性化合物的單晶X-Ray衍射結(jié)構(gòu)分析，進(jìn)一步確定了目標(biāo)化合物的空間結(jié)構(gòu)。選取部分目標(biāo)化合物進(jìn)行了生物活性測試，發(fā)現(xiàn)1，2，9-三取代鳥嘌呤衍生物具有一定的體外抗腫瘤活性和離體抑菌活性：化合物7a8對口腔底癌細(xì)胞（KB）、肝癌細(xì)胞（HepG2）和卵巢癌細(xì)胞（OVCAR3）的總體抑制效果較好，半數(shù)抑制濃度（IC50）值分別為9.5、20.4、10.0μM；化合物7d1在

4、濃度為50 mg/L時(shí)對棉花枯萎菌的離體抑菌等級達(dá)到B級（抑制率達(dá)到92％），其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下： ⑵設(shè)計(jì)并合成了3個(gè)系列新型的三唑稠合嘧啶類雜環(huán)化合物（共計(jì)30個(gè)）：三唑并鳥嘌呤衍生物（9a、9b、10）、三唑并[1，5-α]嘧啶-10（3H）-酮類化合物（15a、15b、15c）、三唑并[5，1-b]喹唑啉衍生物（22）。通過實(shí)驗(yàn)研究，優(yōu)化了該類化合物的合成方法，并通過IR、1H NMR、13CNMR、MS、元素分析等方法對目標(biāo)

5、化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，研究了它們的波譜性質(zhì)。該方法具有反應(yīng)條件溫和、操作簡便、收率高等特點(diǎn)，是一種簡便有效的新方法。研究中發(fā)現(xiàn)，對比氨基鳥嘌呤（7e）和氨基嘧啶酮（13）的反應(yīng)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)氨基喹唑啉衍生物（20）無法制得相應(yīng)的膦亞胺中間體，并從取代基的電子效應(yīng)上解釋了該異常現(xiàn)象。鑒于此，我們采用其他方法，即先制備脲（中間體21），再采用分子內(nèi)脫水，合成了一系列三唑并喹唑啉衍生物。利用含毒介質(zhì)法測試了部分化合物在濃度為50 mg/L時(shí)的離體

6、抑菌活性，其中化合物9a3的活性最好。對黃瓜灰霉菌、水稻紋枯菌、蘋果輪紋菌的離體抑菌等級均達(dá)到B級（抑制率分別為94％、87％、76％）。 ⑶以高活性的商品化殺菌劑“羥菌唑”為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)了新型4-唑甲基-四氫噻吡哺-4-醇衍生物的合成新方法：從簡單易得的原料二烯酮或硫代二丙酸乙酯出發(fā)，制備了噻吡喃酮衍生物，然后再應(yīng)用硫葉立德的環(huán)氧化反應(yīng)、堿性條件下唑類的開環(huán)反應(yīng)合成了一系列共計(jì)36個(gè)未見文獻(xiàn)報(bào)道的目標(biāo)化合物（26、30、3

7、4、39、43）。并采用IR、1H NMR、13C NMR、MS、元素分析和單晶X-Ray衍射方法對產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，并研究了中間體及目標(biāo)化合物的波譜性質(zhì)，對其合成條件進(jìn)行了歸納總結(jié)。該方法具有條件溫和、操作簡便、收率高的優(yōu)點(diǎn)，是一種簡便有效的合成方法。利用含毒介質(zhì)法（100 mg/L）測試了此類化合物的抑菌活性，結(jié)果顯示化合物30b-1對蘋果輪紋菌的離體抑菌等級達(dá)到A級（抑制率達(dá)到95％），對黃瓜灰霉菌和水稻紋枯菌的離體抑菌等

8、級達(dá)到B級（抑制率分別為80％、74％）。 ⑷應(yīng)用aza-Wittig反應(yīng)合成了鄰炔基芳基胍衍生物（48），再采用Ag（Ⅰ）催化胍基與炔鍵的分子內(nèi)環(huán)化方法，合成了37個(gè)多取代吲哚衍生物（49a、49b），其結(jié)構(gòu)類型如下：從理論上分析中間體（48）的催化環(huán)化可能通過兩種同分異構(gòu)體，最終經(jīng)單品X-Ray衍射方法確認(rèn)了產(chǎn)物的準(zhǔn)確結(jié)構(gòu)，并對可能的成環(huán)機(jī)理進(jìn)行了討論。該方法除了具有催化劑簡單易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡便等優(yōu)點(diǎn)外，還具有產(chǎn)物

9、容易分離提純、收率高等優(yōu)點(diǎn)，是一種合成多取代吲哚衍生物的簡便方法。 ⑸在三乙胺的堿性條件下，應(yīng)用膦亞胺與酰氯的aza-Wittig反應(yīng)有效地合成了2-取代-5-乙氧基噁唑（52a～j）和2-取代-4-甲基-噁唑衍生物（52k～m），并從中間體取代基效應(yīng)的角度解釋了產(chǎn)物收率變化的原因。并利用上述研究結(jié)果，以鄰疊氮基苯甲酰氯為原料，制備了5個(gè)噁唑并[3，2-c]喹唑啉衍生物（54、55）?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)類型如下：該方法具有原料易得、條