系統(tǒng)性紅斑狼瘡的預后及腸道微生物研究.pdf

1、目的:1.通過建立單中心系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關假性腸梗阻及失蛋白腸病的臨床研究隊列，探討疾病的臨床特征、危險因素、生存情況及預后因素。2.分析不同表型系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的腸道微生物，揭示其與系統(tǒng)性紅斑狼瘡不同表型間存在的規(guī)律，探討腸道微生物在狼瘡發(fā)病、診斷及治療中的價值。3.建立多中心系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究的起始隊列，進行橫斷面分析，為預后研究打下堅實基礎。
　　方法:1.回顧性納入1997年至2016年間于北京協(xié)和醫(yī)院住院診治的系統(tǒng)性紅

2、斑狼瘡相關假性腸梗阻及系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關失蛋白腸病患者，以系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關胃腸道受累的臨床確診時間為基線時間，收集人口學、家族史、臨床特征、免疫學指標等基線資料并進行隨訪，分別以死亡和出現(xiàn)復發(fā)或死亡作為研究終點。采用壽命表法及Kaplan-Meier曲線描述及分析，分層Kaplan-Meier曲線應用Log-Rank法檢驗，對其中具有統(tǒng)計學意義的指標及Cox單因素回歸分析具有統(tǒng)計學意義的指標進一步進行Cox多因素回歸分析。2.腸道微生

3、物研究方面，收集2016年5月至2017年3月于北京協(xié)和醫(yī)院住院治療的狼瘡胃腸道受累、狼瘡腎炎及神經(jīng)精神狼瘡患者的糞便，通過16srDNA測序鑒定并劃分細菌類群，比較系統(tǒng)性紅斑狼瘡各表型與健康對照間腸道菌群的差異。3.多中心預后研究方面，納入中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡協(xié)作組平臺中SLE發(fā)病至登記入組時間小于6個月的患者，收集入組時人口學信息、家族史、臨床表現(xiàn)、免疫指標作為基線資料，對基線資料進行橫斷面分析。
　　結(jié)果:1.系統(tǒng)性紅斑狼瘡胃

4、腸道受累主要包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關假性腸梗阻及系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關失蛋白腸病兩種類型，分別入組133例和58例患者，女性均為主要發(fā)病人群，分別占92.48％和79.31％，年齡分布在11歲至71歲之間，43.61％至53.45％患者以狼瘡胃腸道損害作為狼瘡首發(fā)表現(xiàn)出現(xiàn)。(1)SLE-IPO主要表現(xiàn)為腸梗阻癥狀，21.05％至24.06％患者存在泌尿系統(tǒng)癥狀，漿膜炎為最常見合并受累系統(tǒng)，見于63.91％患者，分別有63.16％、21.80％

5、、57.14％患者合并腎臟、神經(jīng)、血液系統(tǒng)病變?？筍SA抗體陽性率最高，為66.17％，補體減低患者占84.96％。52.63％的患者合并腎盂輸尿管擴張，這部分患者中，膀胱壁受累(42.86％vs6.35％，P＜0.001)、肝膽管擴張(14.29％vs3.17％，P=0.026)及漿膜炎(78.57％vs47.62％，P＜0.001)的比例均顯著高于無腎盂輸尿管擴張的患者，部分患者表現(xiàn)為廣泛空腔臟器擴張的三聯(lián)征。漿膜炎(OR=10.1

6、14，P=0.000)，神經(jīng)病變(OR=4.336，P=0.000)，抗SSA抗體陽性(OR=2.092，P=0.014)，抗SSB抗體陽性(OR=2.433，P=0.035)，補體減低(OR=2.685，P=0.003)是SLE患者發(fā)生IPO的危險因素?；€糖皮質(zhì)激素使用率為100％，50.38％患者進行激素沖擊治療，85.71％應用環(huán)磷酰胺。SLE-IPO的預后較差，1年、3年、5年生存率分別為91.51％、89.46％、86.73

7、％。感染為主要死亡原因，占53.33％。1年、2年、3年的累積復發(fā)率分別為14.71％、26.32％、37.04％。預后不良的獨立危險因素包括起病晚(HR=1.051，P=0.027)、合并神經(jīng)系統(tǒng)病變(HR=4.621，P=0.017)，保護性因素包括抗SSA抗體陽性(HR=0.530，P=0.039)，疾病早期給予一線免疫抑制劑治療(HR=0.209，P=0.020)、達到早期緩解(HR=0.530，P=0.039)則可提高SLE-

8、IPO患者的長期生存率并改善預后。(2)SLE-PLE以低白蛋白(100％)、水腫(89.66％)、漿膜腔積液(77.59％)為特點，1/3患者無消化系統(tǒng)癥狀。診斷性實驗锝99標記的白蛋白核素閃爍顯像顯示蛋白漏出部位多為小腸。抗SSA抗體陽性率為51.72％，87.93％的患者出現(xiàn)補體降低。SLE-PLE患者的1年、3年、5年生存率分別為91.49％、91.49％、88.54％。感染(40.00％)、狼瘡活動(40.00％)為主要死亡原

9、因。嚴重的低白蛋白血癥(x2=9.061，P=0.003)、24h尿蛋白升高(HR=1.553，P=0.012)為預后不良相關因素，早期識別、診斷并加強支持治療將改善SLE-PLE患者的預后。2.入組狼瘡胃腸道受累、狼瘡腎炎及神經(jīng)精神狼瘡患者各4例、健康對照7例，分別從門、科、屬、種的水平上對正常人和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的不同臨床表型患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)進行分析，不同表型的狼瘡患者腸道微生物的多樣性較健康人群存在不同的差異。狼瘡腎炎及狼瘡胃腸道

10、損害的患者厚壁菌門減少(42.48％、49.37％vs60.61％)、變形菌門增多(43.29％、17.61％vs8.72％)，尤其狼瘡胃腸道損害的患者中腸道微生態(tài)嚴重紊亂，厚壁菌門及擬桿菌門所占比例僅占50.39％，而變形菌門(43.29％vs8.73％，P=0.021)、腸桿菌科(42.54％vs6.79％，P=0.018)及大腸志賀菌(36.03％vs2.61％，P=0.040)顯著富集。3.多中心系統(tǒng)性紅斑狼瘡起始隊列部分，隊列

11、中共有患者1514人，女性為1370人，男性144人，平均發(fā)病年齡31.36歲，5.22％有風濕免疫病家族史，有異常生育史患者占16.24％。與我中心前期包含2104例患者的患病隊列相比，SLE起病年齡(P＜0.001)、確診年齡(P=0.003)更晚。出現(xiàn)頰部紅斑及盤狀紅斑患者分別占49.47％和10.30％，光過敏占24.97％，23.98％患者有口腔潰瘍，53.30％的患者存在關節(jié)炎，漿膜炎的比例為22.85％，腎臟受累和神經(jīng)受累

12、的比例分別為46.10％和6.93％，67.70％患者有血液系統(tǒng)病變。較患病隊列，起始隊列的漿膜炎(P＜0.001)、神經(jīng)病變(P＜0.001)、血液系統(tǒng)病變比例更高(P＜0.001)。在自身抗體的檢查中，抗dsDNA抗體、抗Sm抗體、抗SSA抗體與抗SSB抗體的陽性率分別為39.36％、22.66％、32.16％與10.96％。起始隊列中抗核抗體陽性率較患病隊列低(P＜0.001)。
　　結(jié)論:1.本研究首次建立了系統(tǒng)性紅斑狼瘡

13、相關胃腸道受累的臨床研究隊列，全面描述狼瘡這一少見表型的臨床特點，發(fā)現(xiàn)SLE-IPO患者漿膜炎、抗SSA抗體陽性率高，SLE患者發(fā)生IPO的危險因素包括漿膜炎、神經(jīng)病變、抗SSA抗體陽性、抗SSB抗體陽性及補體減低，5年生存率為86.73％，3年累積復發(fā)率為37.04％，起病晚、合并神經(jīng)系統(tǒng)病變是預后不良的危險因素，抗SSA抗體陽性為保護性因素，疾病早期給予一線免疫抑制劑治療、達到早期緩解可提高SLE-IPO患者的長期生存率并改善預后。

14、SLE-PLE以低白蛋白、水腫、多漿膜腔積液為特點，1/3患者無消化系統(tǒng)癥狀。診斷性實驗锝99標記的白蛋白核素閃爍顯像顯示蛋白漏出部位多為小腸。5年生存率為88.54％。嚴重的低白蛋白血癥、24h尿蛋白升高為預后不良相關因素，早期識別、診斷并加強支持治療將改善SLE-PLE患者的預后。2.腸道微生態(tài)在狼瘡不同表型的患者中存在不同程度的紊亂，狼瘡腎炎及狼瘡胃腸道損害的患者中腸道菌群多樣性顯著下降，并出現(xiàn)厚壁菌門減少、變形菌門增多，重建微生