半量替格瑞洛在高齡急性冠脈綜合癥合并慢性腎功能不全患者中的療效和安全性研究.pdf

1、背景:
　　急性冠脈綜合征（ACS）是心血管疾病的危重疾病。隨著老年人口在我國總?cè)丝谥兴嫉谋壤絹碓酱?，老齡化及慢性腎功能不全（chronic renal insufficiency,CRI)已經(jīng)成為目前公認(rèn)的導(dǎo)致ACS的高危因素，嚴(yán)重影響ACS患者近期及遠(yuǎn)期預(yù)后。雙聯(lián)抗血小板治療已經(jīng)成為ACS患者的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，但是合并CRI的ACS患者體內(nèi)凝血機(jī)制異常，即在缺血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，又存在有出血風(fēng)險(xiǎn)。年齡被認(rèn)為是最可能增加CRI患者出

2、血風(fēng)險(xiǎn)的因素。因此，老年慢性腎功能不全合并有急性冠脈綜合征患者抗血小板藥物種類及劑量的選擇面臨極大的困難。替格瑞洛是一種新型口服的環(huán)戊基三唑嘧啶（CPTP）類ADP受體P2Y12抑制劑，它具有強(qiáng)效、快速及可逆性抑制血小板等的特點(diǎn)。替格瑞洛本身即具有活性，不需要通過肝酶CYP2C19等基因的代謝轉(zhuǎn)化，并且其代謝物AR-C124910XX也對(duì)P2Y12受體具有抑制作用，因此不受基因多態(tài)性的影響。在PLATO研究中對(duì)3237例慢性腎臟疾病患者

3、的亞組分析中已經(jīng)證實(shí)替格瑞洛相比氯吡格雷而言可顯著降低主要不良心腦血管終點(diǎn)復(fù)合事件(MACCE）的發(fā)生率。由于亞洲人群與歐美人群存在基因、體質(zhì)量及體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的差異，藥物代謝產(chǎn)物比高加索人高30％～70%。來自日本的PHILO研究證實(shí)在ACS患者中替格瑞洛組和氯吡格雷組主要復(fù)合心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率相似，替格瑞洛總的嚴(yán)重出事件發(fā)生率較高。來自韓國的研究發(fā)現(xiàn)AMI患者住院期間臨床終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)替格瑞洛組與氯吡格雷組相似，然而替格瑞洛組

4、TIMI出血事件的發(fā)生率顯著升高。一項(xiàng)來自韓國的研究發(fā)現(xiàn)90mg,2次/d的劑量的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)存在較大的日間變異反應(yīng)，表明在抑制高峰可能出現(xiàn)出血風(fēng)險(xiǎn)，因此45mg，2次/d也許會(huì)更適合東亞人群。
　　目的：
　　本研究的目的是通過探討半劑量替格瑞洛在高齡（≥75歲）急性冠脈綜合征（ACS)并發(fā)腎功能不全（CRI）患者中的遠(yuǎn)期療效及安全性，為我國該類患者的抗血小板治療提供新的證據(jù)。
　　方法：
　　入選2015年

5、1月至2015年7月來西京醫(yī)院心血管內(nèi)科住院入選ACS并發(fā)CRI的患者93例，分為全劑量替格瑞洛組（全劑量組，n=48例）及半劑量組（n=45）。兩組患者入選后均依據(jù)患者病情需要給予阿司匹林腸溶片，低分子肝素，硝酸酯類藥物、他汀類藥物、ACEI或者ARB，β-受體阻滯劑等常規(guī)治療。全劑量替格瑞洛組給予替格瑞洛的標(biāo)準(zhǔn)治療，即首劑負(fù)荷劑量180mg，之后90mg，每日2次。半劑量替格瑞洛組給予替格瑞洛首劑負(fù)荷劑量90mg，之后給予45mg每

6、日2次（在院期間由護(hù)士將藥物掰為2半，出院后囑患者自行掰開），并且兩組患者均在出院后繼續(xù)服用阿司匹林和替格瑞洛維持劑量至1年時(shí)間。對(duì)兩組患者的臨床基線資料進(jìn)行分析，對(duì)兩組患者開始服藥1周后進(jìn)行ADP介導(dǎo)的血小板抑制率的檢測(cè)，隨訪至12個(gè)月后，統(tǒng)計(jì)兩組患者的包括不穩(wěn)定型心絞痛、支架內(nèi)血栓形成，再發(fā)心肌梗死、心力衰竭、腦卒中及全因死亡構(gòu)成的主要不良心腦血管復(fù)合事件及心功能檢測(cè)，記錄隨訪期間發(fā)生各種出血事件及呼吸困難的發(fā)生情況。
　　結(jié)

7、果：
　　1．兩組患者年齡、性別、吸煙史、高脂血癥、高血壓病、肝功能、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、接受藥物保守治療患者占比及eGFR等基線資料均無顯著差異，但半劑量組糖尿病患病率及ST抬高型急性冠脈綜合征（STEACS）的占比均顯著低于全劑量組（均P＜0.05）。
　　2．全劑量組患者服藥1周后血小板聚集抑制率為78.1%，半劑量組的血小板聚集抑制率為69.4%，兩組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.04）。然而兩組患者之間ADP

8、介導(dǎo)的血小板聚集抑制率小于50%的患者在全劑量組為3例（6.25%），半劑量組也為3例（6.67%）兩組之間并無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=1.00）。
　　3.隨訪12個(gè)月后分別對(duì)兩組患者行心臟超聲檢查，檢測(cè)其心功能。全劑量組患者左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為50%±2%，半劑量組為49%±2%，兩組之間并無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　4.全劑量組在1年內(nèi)的MACCE單項(xiàng)或總發(fā)生率與半劑量組的差異均未達(dá)到顯著水平。全劑量替格瑞洛組在1年內(nèi)

9、的主要不良心血管事件（MACCE）共發(fā)生9例（19%）（不穩(wěn)定型心絞痛2例、支架內(nèi)血栓0例，心肌梗死1例、心力衰竭3例、腦卒中1例及死亡2例），半劑量替格瑞洛組在1年內(nèi)的主要不良心血管事件共發(fā)生6例（13%）（不穩(wěn)定型心絞痛2例、支架內(nèi)血栓0例，心肌梗死1例、心力衰竭1例、腦卒中1例及死亡1例）。兩組之間無顯著性差異（p＞0.05）。
　　5.全劑量組共發(fā)生出血事件16例（33%）（鼻出血9例、皮下出血點(diǎn)3例、牙齦出血3例、眼結(jié)膜

10、出血1例），半劑量替格瑞洛組共發(fā)生出血事件6例（13%）（鼻出血4例、皮下出血點(diǎn)2例、牙齦出血0例、眼結(jié)膜出血0例）。兩組均未發(fā)生腦出血、胃腸道大出血等致死性出血事件。半劑量組的出血事件發(fā)生率明顯低于全劑量替格瑞洛組（P＜0.05）
　　6.全劑量組呼吸困難發(fā)生12例（25%），半劑量組呼吸困難發(fā)生9例（20%），兩組之間呼吸困難的發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.63）。全劑量組中1例患者由于不能耐受呼吸困難而改為氯吡格雷，之后