基于端粒G-四鏈體DNA為靶點的小分子配體研究.pdf

1、該報告為本人師資博士后兩年期間的主要研究工作內(nèi)容,共分兩章敘述。第一章,靶向端粒G-四鏈體DNA的Isaindigotone衍生物的設(shè)計合成及作用機制研究。詳細報道了高選擇性靶向端粒G-四鏈體DNA的Isaindigotone衍生物的設(shè)計思路、合成過程及其與端粒G-四鏈體DNA相互作用從而干擾癌細胞端粒維持機制的活性。第二章,端粒G-四鏈體DNA的新配體:三芳基取代咪唑衍生物TSIZ01的發(fā)現(xiàn)與評價。詳細介紹了我們對已報道具有顯著端粒G

2、-四鏈體結(jié)合能力的吖啶類小分子進行藥效團模型構(gòu)建,并進一步篩選、發(fā)現(xiàn)和確證三芳基取代咪唑衍生物TSIZ01是一種端粒G-四鏈體DNA新配體的研究。
　　 第一章靶向端粒G-四鏈體DNA的Isaindigotone衍生物的設(shè)計合成及作用機制研究
　　 以端粒G-四鏈體DNA為靶點設(shè)計新抗癌藥物,是近年來癌癥靶向治療藥物研究中的重要前沿領(lǐng)域之一。端粒G-四鏈體DNA是由端粒末端富含鳥嘌呤的DNA序列通過自身組裝形成的一種特殊

3、的二級結(jié)構(gòu)。配體通過結(jié)合/穩(wěn)定端粒G-四鏈體DNA可以抑制端粒酶延長端粒DNA,從而抑制了癌細胞賴以生存的端粒維持機制。鑒于小分子配體非特異性與雙螺旋DNA的結(jié)合會導(dǎo)致毒副作用,最重要的工作是設(shè)計具有高選擇性的G-四鏈體小分子配體。
　　 通過對總結(jié)前人的工作經(jīng)驗以及結(jié)合我們在雙螺旋DNA領(lǐng)域的研究經(jīng)驗,我們選擇了天然產(chǎn)物Isaindigotone的骨架結(jié)構(gòu)作為衍生化的母體,設(shè)計并合成了一系列的具有非稠合芳香體系的Isaindi

4、gotone衍生物。這類化合物的結(jié)構(gòu)特點在于其發(fā)色團結(jié)構(gòu)由可以活動的單鍵連結(jié)而成,母體中有位阻較大的脂肪環(huán),結(jié)構(gòu)的柔韌性使之與端粒G-四鏈體DNA結(jié)合時可以通過改變其自身的構(gòu)象,更好地配合結(jié)合位點。實驗證明了Isaindigotone衍生物通過多重的結(jié)合模式結(jié)合并穩(wěn)定端粒G-四鏈體DNA而與普通雙螺旋DNA幾乎沒有作用。同時,Isaindigotone衍生物表現(xiàn)出較強的端粒酶抑制能力,及細胞內(nèi)抑制癌細胞的長期增殖、加速端?？s短及加快癌細

5、胞衰老的活性。綜合的實驗結(jié)果表明,化合物抑制了癌細胞端粒的維持機制,從而產(chǎn)生了細胞內(nèi)的抗腫瘤活性。此外,我們通過實驗也證明了具有多重結(jié)合模式的化合物能更好地保護端粒G-四鏈體DNA使其免受外源因素的拆散,這可能也是化合物能有效抑制癌細胞端粒維持機制的因為之一。另一方面,我們在已有工作基礎(chǔ)上設(shè)計合成了新的Isaidigotone衍生物庫,分子數(shù)量和結(jié)構(gòu)多樣性的增加有利于今后進一步的構(gòu)效關(guān)系研究。
　　 第二章端粒G-四鏈體DNA的

6、新配體:三芳基取代咪唑衍生物TSIZ01的發(fā)現(xiàn)與評價
　　 以端粒G-四鏈體DNA為靶點設(shè)計新抗癌藥物,是近年來癌癥靶向治療藥物研究中的重要前沿領(lǐng)域之一。但隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)有效、高選擇性的新G-四鏈體配體變得越來越困難。
　　 利用三維藥效團作為提問結(jié)構(gòu),結(jié)合三維數(shù)據(jù)庫進行篩選,是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物繼而開展全新藥物設(shè)計的有效途徑。我們利用計算機輔助藥物設(shè)計的方法,對己報道具有顯著端粒G-四鏈體結(jié)合能力的吖啶類小分子進行藥