以G-四鏈體為靶點(diǎn)的端粒酶抑制劑的合成及其活性研究.pdf

1、繼鉑系抗腫瘤藥物應(yīng)用于臨床后，釕(II)配合物是國際上普遍認(rèn)為將成為最有前途的金屬抗癌藥物之一。G-四鏈體是很好的端粒酶抑制劑作用靶點(diǎn)。研究作用于G-四鏈體的釕(II)配合物，尋找具有較高抗腫瘤活性的釕(II)配合物將有助于開發(fā)新型金屬釕(II)抗腫瘤藥物。 本文以卟啉作為配體，設(shè)計(jì)、合成得到了一系列15個金屬釕(II)配合物，并采用質(zhì)譜、核磁共振、電子吸收光譜、熒光發(fā)射光譜等對制備的化合物進(jìn)行表征；采用光譜學(xué)方法以及凝膠電泳等

2、方法對配合物與核酸的識別機(jī)理進(jìn)行了系統(tǒng)研究；采用MTT法初步研究了釕(II)卟啉配合物對人宮頸癌HeLa的抑制活性；并進(jìn)一步采用密度泛函理論(density function theory, DFT)方法計(jì)算得到了釕卟啉配合物的前線分子軌道及其電子分布，對釕(II)卟啉配合物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究。研究結(jié)果表明: 1.設(shè)計(jì)、合成了15個釕(II)卟啉配合物，采用MS、NMR等手段對所合成產(chǎn)物進(jìn)行表征，實(shí)驗(yàn)結(jié)果與理論計(jì)算值基本一致，

3、證實(shí)合成得到的產(chǎn)物就是設(shè)計(jì)的目標(biāo)化合物。所有化合物均為未見文獻(xiàn)報(bào)道的新型化合物。 2.采用電子吸收光譜和熒光淬滅實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)研究了目標(biāo)化合物與小牛胸腺DNA的分子識別。研究表明，結(jié)構(gòu)的差異對配合物與CT-DNA的相互作用有影響：I)3-吡啶基釕(II)卟啉配合物的結(jié)合常數(shù)大于4-吡啶基；ii)以dmbpy為輔助配體，-OCH3取代的釕(II)卟啉配合物的結(jié)合常數(shù)大于-CH3取代；以phen、bpy為輔助配體，-CH3取代的釕(II)

4、卟啉配合物的結(jié)合常數(shù)大于-OCH3取代；iii)不同輔助配體對釕卟啉配合物結(jié)合的強(qiáng)弱順序?yàn)閎py>dmbpy>phen。 3.采用電子吸收光譜和熒光淬滅實(shí)驗(yàn)研究了目標(biāo)化合物與人宮頸癌細(xì)胞株HeLa DNA的分子識別。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以phen為輔助配體的配合物與腫瘤DNA的結(jié)合常數(shù)大于自身與CT-DNA的結(jié)合常數(shù)。強(qiáng)疏水性的輔助配體有利于配合物與腫瘤DNA的結(jié)合。 4.采用電子吸收光譜初步研究了目標(biāo)化合物與人肝癌細(xì)胞株Bel-7

5、402 RNA的分子識別。配合物與不同核酸結(jié)合能力的強(qiáng)弱順序?yàn)椋喝藢m頸癌HeLa DNA>人肝癌BEL-7402 RNA>CT-DNA。說明配合物對人宮頸癌HeLa DNA具有選擇性作用。 5.采用密度泛函理論方法，計(jì)算得到了目標(biāo)化合物的前線分子軌道能量及其電子分布。說明前線分子軌道能量對配合物與DNA分子的相互作用具有重要影響。 6.采用MTT法初步研究了釕卟啉配合物對人宮頸癌細(xì)胞株HeLa的抑制活性。在釕(II)卟啉