TP53及KRAS突變對(duì)晚期肺腺癌患者抗PD-1免疫治療潛在的預(yù)測(cè)價(jià)值.pdf

1、目的：
　　近年來(lái)，針對(duì)程序性死亡因子1（PD-1）及其配體1(PD-L1)的免疫治療在非小細(xì)胞肺癌中獲得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展。盡管免疫治療療效顯著，但僅僅只有一小部分患者可以從中獲益，如何選擇有效的生物標(biāo)志物篩選出潛在的獲益人群是目前面臨的主要問(wèn)題。值得欣喜的是，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤突變負(fù)荷、DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量及腫瘤/免疫細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平可以有效預(yù)測(cè)PD-1抑制劑的療效。并且，這些因素之間也存在著彼此相互影

2、響的關(guān)系。這些發(fā)現(xiàn)給我們提出來(lái)另一個(gè)問(wèn)題:是否存在其他生物標(biāo)志物可以同時(shí)影響上述兩個(gè)或多個(gè)預(yù)測(cè)因素從而可以達(dá)到更強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值？
　　方法：
　　通過(guò)利用公共數(shù)據(jù)庫(kù)(TCGA、GEO及broad)作為探索集，并用我中心二代測(cè)序數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證集，從基因組、轉(zhuǎn)錄組及蛋白組進(jìn)行系統(tǒng)分析。臨床免疫治療療效與基因突變的相關(guān)性分別從既往臨床試驗(yàn)結(jié)果(MSKCC)和我中心(GLCI)免疫治療數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。免疫組化及sanger測(cè)序用于相關(guān)分子

3、檢測(cè)?；蚋患?GSEA)對(duì)相關(guān)信號(hào)通路進(jìn)行分析。
　　結(jié)果：
　　本研究首先通過(guò)運(yùn)用TCGA及GEO數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)信息對(duì)肺腺癌常見(jiàn)基因突變（TP53/KRAS/EGFR/STK11）與腫瘤免疫微環(huán)境中免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-L1及腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞進(jìn)行相關(guān)性分析。我們發(fā)現(xiàn)了TP53突變及TP53KRAS雙突變促進(jìn)肺腺癌組織PD-L1表達(dá)、腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及效應(yīng)T細(xì)胞-IFN-γ信號(hào)通路的激活。初步確立了上述突變對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的影

4、響。進(jìn)而我們對(duì)腫瘤突變負(fù)荷及突變譜進(jìn)行分析，通過(guò)從公共數(shù)據(jù)庫(kù)的探索集(TGCA和Broad)到我中心二代測(cè)序的驗(yàn)證集(GLCI)初步證明了TP53及KRAS突變與肺腺癌腫瘤突變負(fù)荷增加及堿基顛換發(fā)生頻率增加相關(guān)。同時(shí)利用基因富集分析發(fā)現(xiàn)TP53及KRAS突變通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞細(xì)胞周期調(diào)控、DNA復(fù)制及DNA損傷修復(fù)等過(guò)程從而增加腫瘤基因突變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。鑒于上述分子機(jī)制上的發(fā)現(xiàn)而提出了TP53及KRAS突變可能是肺腺癌免疫治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物的假

5、設(shè)。為了證明上述理論推斷，我們首先通過(guò)利用公共數(shù)據(jù)庫(kù)中既往已發(fā)表的免疫治療臨床試驗(yàn)患者信息(MSKCC)，初步證明了TP53及KRAS突變尤其是TP53/KRAS雙突變患者其免疫治療療效顯著優(yōu)于野生型患者。進(jìn)而我們又分析了真實(shí)世界中(GLCI)免疫治療患者的臨床治療信息，結(jié)果同樣提示TP53及KRAS突變患者具有更好的免疫治療效果。
　　結(jié)論：
　　研究首次探明了TP53及KRAS突變對(duì)肺腺癌PD-L1表達(dá)、腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)