EGFR-TKIs治療EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺腺癌的臨床研究.pdf

1、目的：肺癌（Lung Cancer）是目前全球最高發(fā)的惡性腫瘤之一。在我國，肺癌的發(fā)病率和死亡率也與全球發(fā)展趨勢相似，呈逐年上升趨勢。其中非小細胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC）占肺癌比例最大，約占80％以上。對于早期的非小細胞肺癌患者，可以行手術治療，術后的5年生存率最高可達50%。但大部分肺癌患者發(fā)現(xiàn)即為晚期，失去了手術機會，無法行手術切除。因此對于晚期非小細胞肺癌，化療、放療、分子靶向治療

2、成為主要方式，其中以鉑類為基礎聯(lián)合第三代化療藥物的治療方案仍是目前的一線標準方案，雖能延長患者的生存，但副反應大，效果仍欠佳。而EGFR-TKIs的問世，讓臨床醫(yī)生眼前為之一亮，使現(xiàn)有的臨床方案變得更加豐富，使肺癌個體化治療的理論依據(jù)更為充足。人類表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）是酪氨酸激酶（TK）的ErbB家族受體，通過信號轉(zhuǎn)導，參與腫瘤細胞增殖及血管生成。
　　多

3、項研究表明，對于經(jīng)檢測存在EGFR突變的晚期NSCLC患者，一線應用EGFR-TKIs的無進展生存期（Progress Free Survival, PFS）與應用化療相比具有顯著優(yōu)勢。有些研究顯示，吸煙狀態(tài)、CEA表達水平和是否一線應用EGFR-TKIs是關于PFS的顯著預測因素。另一些臨床研究顯示，EGFR19外顯子突變（Del19缺失）患者的療效與 EGFR21外顯子（L858R）突變的患者相比，似乎更具優(yōu)勢。因此有人提出，19外

4、顯子突變和21外顯子突變可能應分別進行分析。在LUX-Lung3與LUX-Lung6研究的合并分析中，對于19外顯子突變的晚期NSCLC患者，其ORR、PFS和OS均較化療顯著提高，但對于21外顯子突變患者，化療組的OS與阿法替尼組相比較，雖然表現(xiàn)出略有延長，但無統(tǒng)計學意義。但LUX-Lung3和LUX-Lung6兩項研究均是對二代EGFR-TKI藥物阿法替尼進行的臨床研究，EGFR19外顯子突變與 EGFR21外顯子突變對于一代EGF

5、R-TKI藥物的療效是否也存在差異，目前鮮有臨床研究。本研究旨在研究一線應用一代EGFR-TKIs藥物，對于EGFR基因突變的晚期非小細胞肺腺癌患者的療效及其影響因素，以及EGFR19外顯子突變與EGFR21外顯子突變對EGFR-TKIs療效是否存在差別。
　　方法：
　　選取河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科2013年10月—2015年9月經(jīng)病理證實為腺癌，且經(jīng)組織或細胞學檢測為 EGFR突變（19外顯子缺失和21外顯子（L85

6、8R）突變）的37例晚期非小細胞肺腺癌患者，給予EGFR-TKIs治療，第一次療效評價為治療開始后6周，以后每8周進行一次CT掃描評價靶病灶，并記錄相關不良事件。直至CT評價病情進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應。觀察其療效、影響因素以及其安全性。
　　結(jié)果：
　　根據(jù)RECIST1.1標準進行評價。本研究的37例患者中評價為CR、PR、SD、PD的分別為0/37（0.0%）、23/37（62.2%）、10/37（27%）、4/3

7、7（10.8%），ORR為62.2%，DCR為89.2%，mPFS為12.2個月。
　　單因素分析結(jié)果顯示：EGFR突變患者的PFS與不同的突變位點有關，與性別、年齡、吸煙情況無關（P＞0.05）。
　　對不同突變位點進行分析，EGFR19突變的患者中評價為CR、PR、SD、PD的分別為0/19（0.0%）、14/19（73.7%）、4/19（21.0%）、1/19（5.3%），ORR、DCR、mPFS分別為73.7%（14

8、/19）、94.7%（18/19）、15.7個月；EGFR21突變患者中評價為CR、PR、SD、PD的分別為0/18（0.0%）、9/18（50.0%）、6/18（33.3%）、3/18（16.7%），ORR、DCR、mPFS分別為50.0%（9/18）、83.3%（15/18）、8.4個月，其中ORR及DCR無統(tǒng)計學差異（ORR：P=0.138；DCR：P=0.340）。mPFS差異具有統(tǒng)計學意義，P=0.044。
　　對于年齡

9、＞70歲和≤70歲的患者進行分組分析，＞70歲的患者為11例，評價為CR、PR、SD、PD的分別為0/11（0.0%）、7/11（63.6%）、3/11（27.3%）、1/11（9.1%），ORR、DCR、mPFS分別為63.6%（7/11）、90.9%（10/11）、15個月；≤70歲的患者為26例，評價為CR、PR、SD、PD的分別為0/26（0.0%）、16/26（61.5%）、7/26（27.0%）、3/26（11.5%）， O

10、RR、DCR、mPFS分別為61.5%（16/26）、88.5%（23/26）、9.8個月， ORR、DCR、mPFS均無統(tǒng)計學差異（ORR：P=1.000；DCR：P=1.000；mPFS：P=0.296）。
　　37例患者均進行了毒副反應評估，常見不良反應也為皮疹（n=10，27.0%）、腹瀉（n=7，18.9%）和肝毒性（n=7，18.9%）。
　　對年齡＞70歲的患者，常見不良反應也為皮疹（n=3，27.3%）、腹瀉

11、（n=3，27.3%）和肝毒性（n=2，18.2%），與年齡≤70歲的患者的常見不良反應（皮疹，P=1.000；腹瀉，P=0.403；肝毒性，P=1.000）無統(tǒng)計學差異。
　　結(jié)論
　　1對于 EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者，口服一代EGFR-TKIs的客觀緩解率、疾病控制率及中位無進展生存期分別為62.2%、89.2%和12.2個月。
　　2非小細胞肺腺癌患者一線應用一代EGFR-TKIs的療效與性別、年齡

12、、吸煙情況以及分期無關。
　　3對于 EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺腺癌患者，口服一代EGFR-TKIs進行一線治療時，19外顯子突患者的客觀緩解率及疾病控制率與21外顯子突變患者相比無統(tǒng)計學差異。19外顯子突變組的中位無進展生存期較21外顯子突變組明顯延長。
　　4年齡＞70歲的患者ORR、DCR、mPFS與≤70歲患者的ORR、DCR、mPFS沒有統(tǒng)計學差異。
　　5 EGFR-TKIs的常見毒副反應為皮疹、肝毒