鹽酸阿考替胺的合成及工藝研究.pdf

1、消化不良是“難以消化”的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，主要是指位于人體上腹部的一組異質(zhì)性癥狀，分為器質(zhì)性消化不良和功能性消化不良(FD)。消化不良是一種較為普遍的疾病，并且嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，多數(shù)患者是患有功能性消化不良(FD)。功能性消化不良是一組起源于胃十二指腸部位的上消化道癥狀群，研究顯示，功能性消化不良是一個(gè)全球性的問(wèn)題，發(fā)病率高，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，其診療也給衛(wèi)生保健資源帶來(lái)了相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)，在歐美地區(qū)每年FD診治的相關(guān)費(fèi)用都在10億

2、美元上。因此功能性消化不良疾病越來(lái)越引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。有餐后飽脹不適、早飽、上腹痛、上腹燒灼感等其中一項(xiàng)或一項(xiàng)以上癥狀，但并無(wú)器質(zhì)性原因可查。阿考替胺是世界上首個(gè)獲批的功能性消化不良治療藥，本論文主要研究阿考替胺的合成路線、中試放大和分析測(cè)定。
　　先將2，4，5-三甲氧基苯甲酸和氯化亞砜反應(yīng)生成2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯。粗品無(wú)需經(jīng)過(guò)后處理，在DMAP的催化條件下直接和2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯反應(yīng)得到2-[N-(2，4，5

3、-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-(乙氧羰基)-1，3-噻唑。粗品用95％乙醇重結(jié)晶，所得產(chǎn)品即是2-[N-(2，4，5-三甲氧基苯甲?；?氨基]-4-(乙氧羰基)-1，3-噻唑的精制品。用生成的產(chǎn)品和吡啶鹽酸鹽反應(yīng)，脫去苯環(huán)鄰位甲基，得到2-[N-（2-羥基-3，4二甲氧基苯甲酰基）氨基]-4-(乙氧羰基)-1，3-噻唑。經(jīng)過(guò)醋酸精制后的2-[N-（2-羥基-3，4二甲氧基苯甲?；┌被鵠-4-(乙氧羰基)-1，3-噻唑和過(guò)量的N，N-

4、二異丙基乙二胺反應(yīng)得到2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羥基苯甲酰基)氨基]-4-[（2-二異丙基氨乙基）氨基羰基]-1，3-噻唑。將反應(yīng)得到的2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羥基苯甲酰基)氨基]-4-[（2-二異丙基氨乙基）氨基羰基]-1，3-噻唑粗品溶于異丙醇中，然后滴加濃鹽酸得到2-[N-(4，5-二甲氧基-2-羥基苯甲?；?氨基]-4-[（2-二異丙基氨乙基）氨基羰基]-1，3-噻唑·鹽酸鹽，重結(jié)晶得到鹽酸阿考替胺三水合物，反