艾氟康唑及阿普斯特的合成工藝研究及優(yōu)化.pdf

1、艾氟康唑是加拿大制藥公司Valeant研發(fā)的用于局部治療須廯毛廯菌和紅色毛廯菌所致的腳趾甲癬的外用溶液，該藥是首個(gè)外用三唑類抗真菌藥物。阿普斯特是Celgene生物技術(shù)公司研發(fā)的用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的藥物。
　　本課題的研究工作主要包括:1.通過逆合成分析設(shè)計(jì)了一條以乙酸異丙烯酯和2，4-二氟苯胺為原料合成艾氟康唑的新路線。2.對(duì)阿普斯特的合成工藝進(jìn)行了研究。
　　在艾氟康唑合成路線的設(shè)計(jì)方面，我們做了如下工作:1.通過重氮

2、化取代反應(yīng)，腦文格反應(yīng)，CBS不對(duì)稱催化還原前手性酮等反應(yīng)合成艾氟康唑;2.對(duì)新路線的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，包括:1）在合成（2，4-二氟苯基）-3-丁烯-2-酮的過程中，我們用哌啶/甲醇體系替代了嗎啡啉/水體系，降低了反應(yīng)溫度及減少了反應(yīng)時(shí)間，并在反應(yīng)中加入了質(zhì)量比為百分之一的對(duì)二苯酚起阻聚作用，從而解決了因產(chǎn)物聚合產(chǎn)生了大量雜質(zhì)的問題。2）在用CBS催化還原前手性酮合成(2S)-3-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-醇的過程中，我們

3、將反應(yīng)物/溶劑用量由1∶91.6降低到1∶10，將催化劑用量由2倍量降低為0.2倍量，并探究了溫度對(duì)該反應(yīng)的影響。3）在合成(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3，4-環(huán)氧-2-丁醇的光延反應(yīng)中，生成了大量難以除去的三苯基氧膦等副產(chǎn)物，我們找到了一種不使用層析柱純化的方法。
　　在阿普斯特的合成工藝研究中，我們做了如下工作:1）嘗試了以曼尼希反應(yīng)和腦文格反應(yīng)兩條路線合成關(guān)鍵中間體(S)-1-（3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2

4、-（甲基磺?；┮?1-胺。發(fā)現(xiàn)通過腦文格反應(yīng)這一路線合成的化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-（甲基磺?；?1-(((S)-1-苯基乙基）氨基）戊-3-酮，不穩(wěn)定，容易分解成3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛和乙基2-(甲基磺?；?乙酸乙酯，并分析了其原因。2）通過3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛在強(qiáng)堿作用下，與二甲基砜反應(yīng)生成2-乙氧基-1-甲氧基-4-（2-（甲基磺酰基）乙烯基）苯，然后在硼酸的作用下，與氨水發(fā)生加成反應(yīng)得到了1