薤白皂苷的藥代動力學(xué)及組織分布研究.pdf

1、冠狀動脈粥樣硬化心臟病是指由于冠脈的粥樣硬化導(dǎo)致其血管管腔發(fā)生狹窄、閉塞后引起的心肌缺血缺氧性病變，它可以使患者反復(fù)發(fā)作心絞痛、急性冠脈綜合癥、心衰、心律失常,甚至猝死，使得患者活動耐量及生活質(zhì)量下降、預(yù)期壽命縮短。隨著歐美發(fā)達國家二級預(yù)防措施及心臟康復(fù)的廣泛普及，其冠狀動脈粥樣硬化心臟病的病死率已出現(xiàn)大幅度下降，但對于我國而言，缺血性心臟病正處于上升態(tài)勢并嚴(yán)重影響我國居民的生存質(zhì)量。結(jié)合我國國情，在加深居民對疾病的認(rèn)識和大力推廣最新臨

2、床醫(yī)學(xué)治療手段之外，我們認(rèn)識到傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)因其歷史悠久、注重整體性及個體化治療而受到我國人民的普遍歡迎。自我國推行中醫(yī)藥現(xiàn)代化政策后，醫(yī)藥科技工作者們即開始通過各種現(xiàn)代科研手段潛心研究中醫(yī)藥的物質(zhì)作用基礎(chǔ)。
　　傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)觀點認(rèn)為，冠狀動脈粥樣硬化心臟病乃心氣虛及心脈痹阻不通所致，即所謂“本虛標(biāo)實”之證，中醫(yī)醫(yī)圣張仲景所提出的名方“瓜蔞薤白半夏湯、枳實薤白桂枝湯、瓜蔞薤白白酒湯”因被尊為經(jīng)典“胸痹三方”而受到后世醫(yī)家的推崇，因此，“胸痹

3、三方”中共同使用的藥物薤白即成為科研人員的研究熱點。
　　薤白為蔥科植物小根蒜的鱗莖，現(xiàn)代研究顯示其治療冠心病的物質(zhì)基礎(chǔ)包含含氮化合物、含硫化合物及甾體皂苷，多數(shù)學(xué)者傾向于認(rèn)為甾體皂苷是薤白發(fā)揮心血管作用的主要活性成分，它通過抑制血小板聚集、抗心肌缺血及抗再灌注損傷發(fā)揮作用。有報道提示薤白皂苷中Macrostemonoside A、Macrostemonoside E、Macrostemonoside F、Macrostemono

4、side G抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的IC50分別為0.065 mmol.L-1、0.417 mmol.L-1、0.02mmol.L-1及0.871 mmol.L-1，另外本課題組前期研究分離出的6種薤白皂苷單體呈不同程度地劑量依賴性抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集，同時對活化血小板的CD40L表達及血小板、中性粒細胞粘附呈不同程度抑制作用。但因薤白皂苷類成分復(fù)雜，含量差異大，多數(shù)成分仍然未知，目前關(guān)于薤白皂苷的研究多局限于運用分析化學(xué)技術(shù)

5、對單體成分進行結(jié)構(gòu)鑒定及分離提純上，同時因缺乏標(biāo)準(zhǔn)品、生物樣品中藥物濃度低且變異大、中藥藥動學(xué)分析方法上的技術(shù)問題，少有文獻報道薤白皂苷在生物體內(nèi)的吸收分布，限制了該化合物活性成分在心血管臨床的進一步開發(fā)應(yīng)用，故進行薤白皂苷的在體實驗研究闡明其吸收分布代謝過程顯得尤為重要。
　　目的:
　　建立薤白皂苷在大鼠血漿及組織濃度的液相色譜-質(zhì)譜測定方法，并將其應(yīng)用于薤白皂苷的藥代動力學(xué)及組織分布研究中，擬闡明薤白皂苷的體內(nèi)過程，為

6、其進一步研究奠定基礎(chǔ)。
　　方法:
　　采用液相色譜串聯(lián)四級桿質(zhì)譜聯(lián)用儀對薤白皂苷總提取物中暴露量較高的單體化合物進行檢測，運用稀釋比標(biāo)準(zhǔn)曲線法及相對暴露法對其動態(tài)變化規(guī)律進行相對定量研究，獲取其相對血藥濃度-時間曲線及相對組織藥物濃度-時間曲線，計算藥動學(xué)參數(shù)。
　　結(jié)果:
　　1.大鼠給予薤白皂苷總提取物灌胃后，其暴露量較高的單體血漿藥時曲線呈雙峰，達峰時間為30 min,半衰期約20 h；
　　2.組

7、織分布研究顯示在心、肝、脾、腎組織均可檢測到薤白皂苷中暴露量較高單體的藥物原型（肺及腦組織除外），但其組織分布隨時間變化呈不同表現(xiàn)，給藥2h后各組織含量排序為腎>心>肝>脾，給藥5h時后組織含量排序為肝>腎>脾>心，給藥12h后組織含量排序肝>腎>心脾，其在肝腎含量較其他組織為高；
　　3.血漿與組織標(biāo)準(zhǔn)曲線在0.001~1 mg.L-1范圍內(nèi)線性良好，方法回收率為86.97％?116.25%。
　　結(jié)論:
　　1.薤