阿戈美拉汀的藥代動力學和組織分布研究.pdf

1、抑郁癥治療最常采用藥物治療。從第一代經(jīng)典抗抑郁藥，單胺氧化酶抑制劑(MAOI)和三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)。再到第二代抗抑郁藥，包括選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)、選擇性5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNRIs)以及去甲腎上腺素能和特異性5-HT抑制劑。由于第一代抗抑郁藥的不良反應(yīng)較多，在臨床上逐漸被取代。20世紀80年代以后，新型抗抑郁藥的發(fā)展非常迅速。較傳統(tǒng)的抗抑郁藥結(jié)構(gòu)各異，作用機制也各不相同，更加安

2、全有效。
　　新型抗抑郁藥阿戈美拉汀(Agomelatine)經(jīng)過大量的動物實驗和臨床試驗證明，其具有良好的抗抑郁作用，尤其對伴有睡眠障礙的重癥抑郁癥患者，且較少出現(xiàn)后遺效應(yīng)，不良反應(yīng)少。其作用機制是特異性激動褪黑素受體，從而調(diào)節(jié)患者的晝夜節(jié)律，改善睡眠質(zhì)量；同時還通過選擇性的拮抗5-HT2C受體，來發(fā)揮其抗抑郁的作用。
　　為更加深入地探索Agomelatine的作用機制，使其更加合理而有效地在臨床上發(fā)揮效用，研究其藥物代

3、謝動力學和組織分布，具有十分重要的理論意義和實用價值。
　　1.建立生物樣品中Agomelatine的RP-HPLC的測定方法
　　目的建立測定生物樣品中Agomelatine的RP-HPLC分析方法。
　　方法色譜柱：C18柱(4.6×250 mm，5μm，Bnentnach)；流動相為甲醇-水(72/25，V/V)，流速為0.8 mL·min-1，檢測波長230nm，柱溫25℃。各生物樣品中Agomelatine在

4、0.50～80.00μg·mL-1的濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r>0.99)，最低檢測限為3ng·10μL-1。各生物樣品用甲醇作為除蛋白試劑，通過優(yōu)化HPLC條件，生物樣品中的內(nèi)源性物質(zhì)對Agomelatine的測定無干擾。在血漿樣品中的平均回收率為100.85％，RSD為3％。在各組織樣品中的平均回收率大于85％，RSD小于4％。日內(nèi)精密度RSD小于3％，日間精密度小于4％，各生物樣品的穩(wěn)定性良好。結(jié)論本方法簡便易行，靈敏度高，重現(xiàn)性

5、好，可用于生物樣品中Agomelatine的含量測定。
　　2.藥代動力學研究
　　通過藥動學實驗，研究了Agomelatine在大鼠體內(nèi)的動力學規(guī)律及特點。結(jié)果表明，各劑量組(140 mg·kg-1，200 mg·kg-1，250 mg·kg-1)Agomelatine在大鼠體內(nèi)藥代動力學均符合二室模型，權(quán)重為1。血藥濃度峰值分別為3.98μg·mL-1，7.97μg·mL-1，11.31μg·mL-1；血藥達峰時間分別在

6、給藥后的0.82h，0.83h和0.72h，與劑量無關(guān)；平均消除半衰期t1/2β在3～4小時；消除半衰期與給藥劑量呈依賴關(guān)系；清除率分別為9.15 L·kg-1·h-1，7.07 L·kg-1·h-1，6.98 L·kg-1.h-1。
　　3.組織分布的研究
　　Agomelatine的組織分布研究結(jié)果表明，Agomelatine進入體內(nèi)后迅速分布于各組織中，給藥后1～1.5h，在各組織中分布達峰值。其中在肝臟分布最多，腦次