血尿酸與非酒精性脂肪肝的關(guān)系：一項(xiàng)基于東風(fēng)-同濟(jì)隊(duì)列的研究.pdf

1、目的：本研究基于東風(fēng)-同濟(jì)隊(duì)列的中老年人，采用前瞻性隊(duì)列研究方法探討血尿酸水平與非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）的病因關(guān)系，以及尿酸水平與NAFLD嚴(yán)重程度的相關(guān)性。
　　方法：東風(fēng)-同濟(jì)隊(duì)列于2008~2010年間共納入基線(xiàn)調(diào)查對(duì)象27009人，本次研究排除基線(xiàn)腹部-B超脂肪肝，過(guò)量飲酒、慢性肝炎、肝硬化、藥物性脂肪肝、乙肝感染人群和肝臟 B超檢查資料缺失者，共14

2、821人未患NAFLD納入研究，并進(jìn)行5年的隨訪(fǎng)跟蹤。隨后對(duì)2013年成功隨訪(fǎng)到的人群進(jìn)行篩選，根據(jù)嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終將符合要求的8429人作為本研究的研究對(duì)象。通過(guò)調(diào)查問(wèn)卷的方式獲取研究對(duì)象的社會(huì)人口學(xué)、生活方式因素、疾病史等資料；通過(guò)體檢的方式搜集研究對(duì)象的身高、體重、腹部B超及血液生化指標(biāo)的數(shù)據(jù)。運(yùn)用t檢驗(yàn)（或方差分析）和χ2檢驗(yàn)分別對(duì)連續(xù)性變量和分類(lèi)變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。利用Logistic回歸分析、協(xié)方差、線(xiàn)性回歸和工具變量

3、法評(píng)估血尿酸水平與NAFLD的病因關(guān)系及其嚴(yán)重程度的相關(guān)性。
　　結(jié)果：（1）基線(xiàn)資料：本課題共納入研究對(duì)象8429人，其平均年齡為（61.7±7.8）歲；男女性別比例為1:1.28（男性3700人，占總?cè)巳旱?3.9％，女性4729人占總?cè)巳旱谋壤秊?6.1%）；研究對(duì)象的平均體質(zhì)指數(shù)（Body mass index,BMI）為（23.3±2.8）kg/m2。本研究自2008年始，經(jīng)過(guò)5年隨訪(fǎng)，研究對(duì)象5年后新發(fā)NAFLD200

4、7例，發(fā)病率為23.8%。
　?。?）尿酸水平與NAFLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系：將尿酸水平按照四分位數(shù)分成四層，校正混雜因素后，研究對(duì)象尿酸水平高劑量組第二、三、四層與最低劑量組比較，發(fā)生NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)依次升高，對(duì)應(yīng)的比值比（Odds ratios,ORs）和95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）分別為1.31(1.11-1.55),1.43(1.22-1.69),1.71(1.45-2.01)，Ptrend<

5、0.001。尿酸水平的逐步升高，使NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)依次上升，呈劑量依賴(lài)關(guān)系，且在女性或正常體重人群中尤為顯著。此外，調(diào)整協(xié)變量后，尿酸水平每增加1mg/dL,整體人群NAFLD發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)就增加，OR=1.18(95%CI:1.12,1.24,P<0.001)。
　?。?）單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism,SNP）與尿酸水平的相關(guān)性：SLC249基因的SNP位點(diǎn)rs11722228與A

6、BCG2基因的SNP位點(diǎn)rs2231142都與尿酸水平升高有關(guān)。rs11722228位點(diǎn)以CC基因型的人群尿酸水平作為參照，CT基因型的人群尿酸水平升高5.4%，TT基因型人群尿酸水平升高7.2%。類(lèi)似，尿酸水平與rs2231142含T基因的個(gè)數(shù)呈正相關(guān)。兩個(gè)SNP綜合分析發(fā)現(xiàn)，突變基因T的個(gè)數(shù)與尿酸水平也呈現(xiàn)正相關(guān)的關(guān)系。此外，分析發(fā)現(xiàn)rs11722228與rs2231142與潛在的混雜因素?zé)o明顯的相關(guān)性。
　?。?）尿酸水平與

7、NAFLD的病因關(guān)系：在多變量Logistic回歸模型中，SLC249基因SNP位點(diǎn)rs11722228的等位基因CT+TT基因型與CC基因型人群比較，NAFLD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)OR值為0.95（95%CI:0.81-1.11，P=0.53），相應(yīng)的，rs2231142位點(diǎn)GT+TT基因型與GG基因型人群比較，以及兩個(gè)SNP位點(diǎn)CT+TT+GT+TT基因型與CC+GG基因型比較，NAFLD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。孟德?tīng)栯S機(jī)化分析發(fā)現(xiàn)與尿酸水

8、平相關(guān)的SNP位點(diǎn)rs11722228的等位基因與NAFLD的發(fā)病沒(méi)有顯著的相關(guān)性（OR=0.93，95%CI:0.82-1.05），且該觀(guān)察效應(yīng)值與期望效應(yīng)值（OR=1.03，95%CI:1.03-1.03）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.09）。類(lèi)似，ABCG2基因的SNP位點(diǎn)rs2231142的等位基因及與rs11722228的基因型的綜合效應(yīng)與 NAFLD發(fā)病均無(wú)顯著的相關(guān)性，且與對(duì)應(yīng)的期望效應(yīng)值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　?。?）

9、尿酸水平與NAFLD嚴(yán)重程度的相關(guān)性：將尿酸水平分成四層，隨著尿酸水平的升高，反應(yīng)肝臟炎癥的指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine aminotransferase,ALT）和γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（Gamma-glutamyl transferase,GGT）以及反應(yīng)肝臟纖維化的指數(shù)APRI和FIB-4的平均水平逐漸增加。此外，隨著尿酸水平的升高，ALT升高的風(fēng)險(xiǎn)增加。在校正混雜因素之后，尿酸水平第二、三、四層的人群與尿酸水平最低劑量組比較， A

10、LT升高的風(fēng)險(xiǎn)OR（95% CI）依次為1.08(0.81-1.45),1.17(0.87-1.57),1.57(1.17-2.11)。對(duì)應(yīng)的，尿酸水平上升，GGT、APRI、FIB-4升高的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加。
　　結(jié)論：尿酸水平升高使NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，在女性或正常體重的人群中更為顯著。孟德?tīng)栯S機(jī)化分析結(jié)果顯示高尿酸水平不是NAFLD發(fā)病的病因，或只是其發(fā)生的一個(gè)標(biāo)志性分子，仍需大樣本資料進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，尿酸的升高會(huì)增加N