基于回顧性巢式病例對照方法的中藥注射劑臨床安全性再評價(jià)研究.pdf

1、目的：通過采用藥物流行病學(xué)巢式病例對照研究的方法對丹紅注射液、喜炎平注射液、痰熱清注射液3種中藥注射劑的臨床安全性進(jìn)行再評價(jià)，統(tǒng)計(jì)分析各個(gè)中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的類型表現(xiàn)和相關(guān)影響因素。明確丹紅注射液、喜炎平注射液、痰熱清注射液3種中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的類型表現(xiàn)和相關(guān)影響因素，探索巢式病例對照研究用于中藥注射劑不良反應(yīng)影響因素研究中的科學(xué)性和可行性。
　　方法：①對2009年4月1日至2013年8月31日6個(gè)省市37家綜合性醫(yī)院

2、使用丹紅注射液的所有住院患者進(jìn)行集中監(jiān)測，獲取的數(shù)據(jù)，利用巢式病例對照的研究方法，采用1:4匹配的方法選擇對照，對已有的30888例丹紅注射液的集中監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行整體分析。每當(dāng)發(fā)生1個(gè)丹紅注射液不良反應(yīng)的病例時(shí)，與該隊(duì)列病例資料中未發(fā)生丹紅注射液不良反應(yīng)病例的相關(guān)因素進(jìn)行匹配，確定匹配因素抽取對照組。②收集2012年1月-2014年1月鄭州市3家三甲綜合性醫(yī)院使用喜炎平注射液和痰熱清注射劑的所有住院病人的HIS數(shù)據(jù)和上報(bào)的喜炎平注射液不良

3、反應(yīng)所有數(shù)據(jù)。采用1:4匹配的方法選擇對照，對以上醫(yī)院 HIS系統(tǒng)提取的喜炎平注射液和痰熱清注射液的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。以喜炎平注射液為例，每當(dāng)發(fā)生1個(gè)喜炎平注射液不良反應(yīng)的病例時(shí)，與該隊(duì)列病例資料中未發(fā)生喜炎平注射液不良反應(yīng)病例的相關(guān)因素進(jìn)行配比，確定匹配因素抽取對照組。③根據(jù)丹紅注射液的醫(yī)院集中監(jiān)測數(shù)據(jù)和喜炎平注射液、痰熱清注射劑醫(yī)院HIS系統(tǒng)采集信息的分析結(jié)果，明確丹紅注射液、喜炎平注射液和痰熱清注射液3種中藥注射劑臨床安全性的相關(guān)

4、影響因素。
　　結(jié)果：①使用丹紅注射液30888例患者男女比例基本接近，男性略多于女性，60歲以上的老年人比重較大，占59.93％。其中6577例無體重和身高信息，其余24311例體重指數(shù)資料完整。正常體重指數(shù)者占41.80%。沒有不良嗜好占80.9%。否認(rèn)個(gè)人藥物、食物過敏史者占84.06%，有個(gè)人藥物、食物過敏史者占15.94%。否認(rèn)家族過敏史者占94.07%，有家族過敏史者占0.31%，不詳占5.62%。否認(rèn)過敏性疾病史者9

5、9.13%，有過敏性疾病史者0.87%。符合其說明書中適應(yīng)癥者為17853例，占57.80%。超出其適應(yīng)癥者13035例，占42.20%，涉及病種有糖尿病、下肢靜脈血栓形成、過敏性紫癜、高血壓、腎病綜合征、關(guān)節(jié)炎、骨折、腰椎間盤突出、慢性阻塞性肺病、心律失常等疾病。此外，絕大多數(shù)（95.4%）患者有不超過三種的用藥適應(yīng)癥，有4.6%的患者有三種以上的適應(yīng)癥。納入病例中有辨證者12290例，占39.79%，與西醫(yī)院相比，中醫(yī)院辨證率達(dá)到9

6、5.0%?；颊邽槭状问褂玫ぜt注射液的占51.44%。合并使用1到4種中成藥物的患者最多，占總病例數(shù)的50.5%，其次為合并使用藥物5到9種的患者，占總病例數(shù)的33.3%，合并使用15種藥物以上的患者最少，僅占1.2%。醫(yī)院集中監(jiān)測法收集到丹紅注射液 ADR最終確定為108例，發(fā)生率為3.50‰。發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)涉及多個(gè)系統(tǒng)的損害，其中以皮膚及其附件損害、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害、心外血管損害為多見，占68.35%。新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)有18種，

7、表現(xiàn)為多汗、皮膚濕冷、淺靜脈炎、過敏性紫癜、血管擴(kuò)張/舒張、眼出血、眶周水腫、無力、胸痛、焦急不安、胃腸脹氣、胃潰瘍出血、紫紺、低血壓、高血壓、局部麻木、關(guān)節(jié)病、耳鳴。丹紅注射液不良反應(yīng)多為速發(fā)型，多在1小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)。最短的在用藥1分鐘后出現(xiàn)。成組設(shè)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生危險(xiǎn)因素的單因素分析最終進(jìn)入 Logistic回歸模型的因素有性別、個(gè)人藥物食物過敏史、個(gè)人過敏性疾病史、中醫(yī)辨證、首次使用丹紅、用藥天數(shù)和溶媒種類7項(xiàng)。這7項(xiàng)的分析結(jié)果P值均達(dá)

8、顯著性水平（P<0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。個(gè)體匹配不良反應(yīng)發(fā)生危險(xiǎn)因素的單因素分析最終進(jìn)入 Logistic回歸模型的因素有個(gè)人藥物食物過敏史、家族過敏史、個(gè)人過敏性疾病史、中醫(yī)辨證、是否首次使用丹紅、用藥天數(shù)、溶媒種類7項(xiàng)。在這7項(xiàng)的分析結(jié)果中P<0.05有個(gè)人藥物食物過敏史、個(gè)人過敏性疾病史、中醫(yī)辨證、用藥天數(shù)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②使用喜炎平注射液27773例患者病例中，發(fā)現(xiàn)與喜炎平注射液相關(guān)ADR/ADE僅有2例，不足以進(jìn)行巢式病

9、例分析研究。③本次研究23441例數(shù)，發(fā)現(xiàn)與痰熱清注射液相關(guān)ADR/ADE2例，不足以進(jìn)行巢式病例分析研究。
　　結(jié)論：①醫(yī)院集中監(jiān)測法獲取的丹紅注射液ADR發(fā)生情況：丹紅注射液ADR發(fā)生率為3.50‰，屬偶見級(jí)別，臨床使用安全；ADR表現(xiàn)以皮膚及其附件損害所占比重最大；ADR嚴(yán)重程度以輕度和中度為主，均預(yù)后良好；ADR多在1小時(shí)內(nèi)發(fā)生，多為速發(fā)型。②丹紅注射液的ADR影響因素主要有患者性別、個(gè)人藥物食物過敏史、個(gè)人過敏性疾病史、

10、是否首次使用丹紅、溶媒種類，臨床使用過程中應(yīng)予以密切關(guān)注。③丹紅注射液利用醫(yī)院集中監(jiān)測法進(jìn)行巢式病例對照研究得到的研究結(jié)果最為全面細(xì)致，利用醫(yī)院HIS系統(tǒng)提取數(shù)據(jù)的全面性較之略有不足。本研究中，其余2種中藥注射劑經(jīng)自發(fā)呈報(bào)獲取的ADR信息存在缺失滯后，無法與醫(yī)院HIS提取數(shù)據(jù)有效結(jié)合。④醫(yī)院集中監(jiān)測法能夠及時(shí)收集丹紅注射液的不良反應(yīng)信息，相關(guān)數(shù)據(jù)全面，有利于促進(jìn)中藥注射劑的臨床安全性再評價(jià)研究的進(jìn)展。自發(fā)呈報(bào)的不良反應(yīng)信息如果能夠與醫(yī)院