清開靈注射劑生產(chǎn)快速質(zhì)量評價方法研究.pdf

1、本研究采用適合在線檢測要求的紫外光譜(UV)和近紅外光譜(NIR)分析技術，結合逐步多元線性回歸(SMLR)、主成分回歸(PCR)、偏最小二乘(PLS)和支持向量機(SVM)等化學計量學方法建立清開靈注射劑生產(chǎn)原料藥、中間體和成品的快速質(zhì)量評價方法，為中藥注射劑及口服液的在線質(zhì)量控制提供研究思路。清開靈注射劑處方由膽酸、豬去氧膽酸、水牛角、黃芩苷、板藍根、梔子、金銀花和珍珠母組成，其生產(chǎn)過程中間體包括水解液、板藍根液、梔子液、金銀花液、

2、黃芩液、四混液、膽酸混合液、六混液、銀黃液和八混液。本文研究內(nèi)容包括以下三方面： 1．指標成分的參考方法定量分析及其合格含量范圍的擬定 選擇總氮、膽酸、黃芩苷、梔子苷、綠原酸等作為清開靈注射劑生產(chǎn)質(zhì)量評價指標成分。采用藥典方法測定了不同產(chǎn)地梔子中梔子苷和金銀花中綠原酸的含量；采用X．射線熒光光譜法測定了不同產(chǎn)地珍珠母中的鈣含量；采用凱氏定氮法測定了不同產(chǎn)地水牛角和板藍根中的總氮含量，以及不同批次水解液、板藍根液等中間體和

3、成品中的總氮含量；建立了梔子液、銀黃液、六混液等中間體和成品中梔子苷、綠原酸、黃芩苷和膽酸的高效液相色譜定量方法。參考藥典規(guī)定和企業(yè)標準，根據(jù)指標成分含量分布特征，擬定了原料藥、中間體和成品中指標成分含量的合格范圍。 黃芩液和膽酸混合液均為精制化合物直接用溶劑溶解制得，經(jīng)考察，批間穩(wěn)定性良好，因此通過嚴格控制原料藥質(zhì)量、投藥量和生產(chǎn)工藝參數(shù)，可實現(xiàn)對黃芩液和膽酸混合液的在線質(zhì)量控制。 2．指標成分快速定量方法的建立及各原

4、料藥、中間體和成品的快速質(zhì)量評價方法 采用近紅外漫反射光譜(NIDR)和SMLR建立了原料藥膽酸和黃芩苷純度的快速檢測方法：采用NIDR和SMLR結合一階導數(shù)變換，建立了水牛角中總氮和梔子中梔子苷的快速定量方法，結合二階導數(shù)變換建立了板藍根、金銀花和珍珠母中總氮、綠原酸或鈣的快速定量方法。結果表明，以上方法準確可靠，可用于實現(xiàn)原料藥的快速質(zhì)量評價。 采用近紅外透射光譜(NIT)，結合SMLR和一階導數(shù)變換，建立了水解液、

5、板藍根液和四混液中指標成分的定量方程；結合PCR建立了六混液中指標成分的定量模型；分別運用SMLR和PLS建立了成品中膽酸和總氮、梔子苷及黃芩苷的快速定量方法。結果表明，除四混液中梔子苷、成品中梔子苷和黃芩苷含量的預測結果較差外，其余定量模型準確可靠，可用于實現(xiàn)中間體和成品的快速質(zhì)量評價。 采用UV，分別運用一元線性回歸和非線性回歸建立了梔子液中梔子苷和金銀花液中綠原酸的定量方程；運用SMLR建立了水解液、板藍根液和四混液中指標

6、成分的定量方程；運用PLS建立了六混液和銀黃液中指標成分的定量模型；分別采用SMLR和PLS建立了八混液及成品中總氮和膽酸、梔子苷及黃芩苷的定量模型。結果表明，除六混液中膽酸的定量模型預測能力較差外，其余模型準確可靠，可用于實現(xiàn)中間體和成品的快速質(zhì)量評價。 3．中間體和成品整體均一性的快速質(zhì)量評價方法 以六混液為研究載體，根據(jù)指標成分含量合格范圍，配制合格與不合格六混液樣品。采用紫外一階導數(shù)光譜建立了以相似度為評價指標

7、的六混液整體均一性的快速質(zhì)量評價方法，以相似度不低于0.86時判為合格，誤判率僅為3.16％(n=95)；采用紫外一階導數(shù)光譜和SVM建立了六混液整體均一性的快速質(zhì)量評價模型，誤判率僅為2.70％(n=147)。 本研究進一步明確了清開靈注射劑生產(chǎn)原料藥、中間體及成品中的質(zhì)量指標成分，探討了基于UV或NIR-化學計量學方法聯(lián)用技術的中藥注射劑在線質(zhì)量評價方法，為清開靈注射劑生產(chǎn)的在線質(zhì)量控制提供方法學依據(jù)，為其他中藥注射劑及口服