終末期腎病患者不同透析方式下血漿成纖維細胞生長因子21水平及臨床意義.pdf

1、終末期腎病(ESRD)發(fā)病率高達萬分之一，且發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，已成為影響人們健康狀況的重大疾病之一，給患者身心造成沉重打擊，同時給患者家庭和國家政府帶來了巨大的財政負擔。終末期腎病的治療，目前主要有血液透析(HD)和腹膜透析(PD)兩種透析方式及腎移植，透析作為ESRD患者的首要治療方式已挽救和延長了很多人的生命，隨著透析技術的不斷發(fā)展進步，ESRD患者的生存質(zhì)量和生存率都得到明顯改善，但隨著透析時間延長，患者出現(xiàn)許多并發(fā)癥，如殘

2、余腎功能減退、微炎癥狀態(tài)、脂質(zhì)代謝紊亂、腎性貧血、營養(yǎng)不良、慢性腎臟病礦物質(zhì)代謝紊亂及心血管事件等，這些并發(fā)癥越來越受到醫(yī)務工作者的重視，因此，臨床上尋求能早期提示透析患者出現(xiàn)透析相關并發(fā)癥的指標，ESRD患者對透析方式的選擇及兩種透析方式的長期療效也需要客觀指標來反映。
　　成纖維細胞生長因子21(FGF-21)是2000年Nishimura等首先從鼠胚胎中分離出來并確定的一個FGFs成員，屬于FGF-19亞族，由210個氨基酸

3、組成，且與FGF-19和FG-F23具有較高同源性。人源FGF-21基因位于19號染色體上，主要在肝臟、骨骼肌、白色脂肪組織和胰腺細胞中表達。血漿中能檢測到FGF-21，相關研究實驗推測其具有“激素樣作用”，且血漿水平在代謝性疾病中升高，使其可能成為相關疾病早期診斷和療效評估的分子標記物。 FGF-21活性取決于其與FGFRs的結合，并與β-Klotho輔因子密切相關。FGF-21介導完成特異性功能調(diào)節(jié)糖脂代謝需要通過β-Klotho激

4、活相關信號通路，且在肝臟、脂肪細胞中受到不同轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPAR-α)，過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)的調(diào)控。相關研究表明:FGF-21能促進葡萄糖的吸收，改善胰島功能，減少脂肪的堆積，是一個新的糖脂代謝調(diào)節(jié)因子，有望成為治療糖尿病等代謝性疾病的新型藥物，可能是代謝綜合征的一個獨立分子標記物。而對于心血管病患者，F(xiàn)GF-21可能通過調(diào)脂、抑制炎性因子釋放、誘導抗氧化酶等生理作用來拮抗心肌細胞的

5、凋亡并增強心肌抗氧化能力，從而在一定程度上延緩心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，并可早期診斷2型糖尿病、代謝綜合癥、糖尿病腎病、非酒精性脂肪，且與甲狀腺功能低下、多囊卵巢綜合征等疾病獨立相關，已成為國際上的研究熱點。然而，F(xiàn)GF-21在終末期腎病中的生理作用及益處尚未明確，相關研究鮮見。
　　最新研究表明:對于慢性腎臟病(CKD)患者，循環(huán)中的FGF-21水平與Scr呈正相關，與GFR呈負相關，且從早期腎病發(fā)展到終末期腎病，F(xiàn)GF-21水平不

6、斷增高;對于PD患者，殘腎功能(RRF)與FGF-21成負相關;對于急性腎損傷(AKD)患者，血漿FGF-21水平亦較正常顯著升高。有研究表明與健康受試者相比，長期透析患者的血清FGF-21水平是其8-15倍，腎臟排泄是否是FGF-21消除的主要途徑，F(xiàn)GF-21能否被透析有效清除，尚未有明確結論，而不同透析方式(HD vsPD)對ESRD患者血清FGF-21水平的影響也未見報道。且ESRD患者體內(nèi)多呈慢性微炎癥狀態(tài)，心血管疾病(CVD

7、)居ESRD患者發(fā)病率及死亡率首位，胰島素抵抗與ESRD患者動脈硬化進展及心血管死亡率密切相關。有研究發(fā)現(xiàn)對于PD患者，interleukin-6，CRP，F(xiàn)g與FGF-21呈正相關，合并糖尿病的PD患者的血漿FGF-21水平與胰島素抵抗指標(HOMA-IR)成正相關;而對于CKD患者，F(xiàn)GF-21與Cr、BUN、ADPN、CRP、TC呈正相關，與GFR，HDL，LDL呈負相關;合并CVD患者FGF-21水平顯著高于無CVD患者。而炎癥

8、狀態(tài)、心血管事件，糖脂代謝紊亂、營養(yǎng)不良等正是影響ESRD患者生存率的最主要危險因素，但血漿FGF-21在ESRD患者相關并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展過程中所起的作用也尚不明確。
　　本研究旨在比較不同透析方式下ESRD患者生存質(zhì)量各項指標及血漿FGF-21水平的差異，以及血漿FGF-21水平與ESRD患者血脂、炎癥及心功能等生存質(zhì)量各項指標的相關性;分析ESRD患者血漿FGF-21水平升高的可能機制;探究FGF-21作為患者透析質(zhì)量的分子

9、標記物為臨床診療評估及對ESRD患者透析方式的選擇起到的指導作用。
　　目的:比較不同透析方式下終末期腎病患者生存質(zhì)量各項指標及血漿FGF-21水平，探究血漿FGF-21與患者生存質(zhì)量各項指標及透析相關并發(fā)癥的相關性。
　　方法:入選自2015年1月至7月就診于我院腎內(nèi)科住院病人及同期體檢健康人群共211名。納入標準:①行規(guī)律CAPD治療超過3個月以上的ESRD患者;②規(guī)律血液透析（2～3次/1周）3個月以上的ESRD患者;

10、③未行透析治療的ESRD患者[腎小球率過濾(GFR)＜15ml/(min*1.732)];④無慢性疾病史，無長期藥物服用史的同期體檢健康人群。排除標準:①年齡＜18歲或＞80歲;②不穩(wěn)定健康狀況（急性感染、心力衰竭、慢性病毒性肝炎、惡性腫瘤等）;③同時行腹膜透析及血液透析，或已經(jīng)接受腎移植;④急性心肌梗塞、先心病、心肌病、心瓣膜病及射血分數(shù)(EF)＜40％;⑤甲狀腺功能異常者;⑥無完整的病歷資料。其中腹膜透析患者80例（PD組）、血液透

11、析患者47例（HD組）、非透析終末期腎病患者42例（ESRD組）和同期體檢健康人群42例（對照組），其中ESRD患者169例，原發(fā)病為慢性腎炎的有91例(53.8％)，糖尿病腎病22例(13.0％)，良性腎小動脈硬化19例(11.2％)，梗阻性腎病12例(7.1％)，其他病因及不詳25例(14.8％)。收集性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、透析時長等一般臨床資料，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血漿FGF-21，人脂聯(lián)素(ADPN

12、)水平，并檢測腎功能指標:尿素氮(Bun)、血清肌酐(Scr)、尿素清除指數(shù)(KT/V)、殘腎功能(RRF);糖脂代謝指標:血清葡萄糖(GLU)、甘油三脂(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL);炎癥指標:C反應蛋白(CRP)、纖維蛋白原(Fg);營養(yǎng)指標:血紅蛋白(Hb)、血清白蛋白(Alb)、鐵蛋白;鈣磷代謝指標:鈣(Ca)、磷(P)、全段甲狀旁腺素(iPTH);心血管指標:左心室質(zhì)量(LVM)、左

13、心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、射血分數(shù)(EF％)等臨床相關指標行分組比較，并進行相關性分析及多元線性回歸分析:組間比較采用獨立樣本t檢驗及方差分析;指標間的量變關系采用Pearson相關分析或Spearman相關分析;多元線性回歸Enter法分析FGF-21的獨立影響因素。
　　結果:(1)不同透析方式組間比較PD組、HD組兩組間血清尿素氮(BUN)差異有統(tǒng)計學意義，HD組BUN水平高于PD組(P＜0.05);尿素清除指數(shù)(KT/V)

14、及殘余腎功能(RRF)差異有統(tǒng)計學意義，PD組透析KT/V及RRF均高于HD組(P＜0.05);低密度脂蛋白(LDL)存在統(tǒng)計學差異，PD組低密度脂蛋白水平高于HD組(P＜0.05);血清白蛋白(Alb)存在顯著統(tǒng)計學差異，PD組血清白蛋白水平低于HD組(P＜0.05);血清磷(P)及全段甲狀旁腺激素(iPTH)水平差異有統(tǒng)計學意義，HD組血清P及iPTH水平顯著高于PD組（P＜0.05）;且兩組間射血分數(shù)(EF)差異有統(tǒng)計學意義，PD

15、組EF值高于HD組（P＜0.05)。其他生化指標無統(tǒng)計學差異。
　　(2)各組間血漿FGF-21水平比較PD組、HD組、非透析ESRD組間血漿FGF-21水平差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004);HD組血漿FGF-21水平高于PD組血漿FGF-21水平（P=0.001），亦高于ESRD組血漿FGF-21水平(P=0.036);但PD組與ESRD組血漿FGF-21水平差異無統(tǒng)計學意義（P=0.388）;PD組、HD組、非透析ESRD組

16、，即ESRD患者的血漿FGF-21水平均高于對照組，且是健康人群血漿FGF-21水平的約8倍左右(P=0.000)。
　　(3)ESRD患者血漿FGF-21差異性分析ESRD患者（包含PD組、HD組、非透析ESRD組）血漿FGF-21水平與性別、是否合并糖尿病、冠心病無關，其差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）;有殘余腎功能的患者血漿FGF-21水平低于無殘腎功能患者，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005）;合并左心室肥厚患者血漿FGF-

17、21水平高于無左心室肥厚患者，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。
　　(4)FGF-21與臨床指標的相關性分析雙變量相關性分析:結果表明ESRD患者血漿FGF-21水平與與TC、LDL及EF值成負相關（P=0.001，P=0.042，P=0.012），但與ADPN、CRP成正相關(P=0.000，P=0.002)，與其他指標無相關性（P＞0.05）;多元線性回歸分析:在對性別、年齡、BMI和透析時長等因素進行調(diào)整后，采用Ente