阿立哌唑緩釋微球的研究.pdf

1、阿立哌唑?qū)儆诘谌咕穹至寻Y藥，是一種喹諾酮類衍生物，被稱為5-羥色胺-多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑。主要用于治療精神分裂癥陽性癥狀和陰性癥狀以及認(rèn)知功能損害。目前，臨床上常用的阿立哌唑制劑有片劑，口腔崩解片，精神分裂癥患者特殊，需要長期給藥，普通制劑的缺點(diǎn)是患者可能口服溶液，注射劑。這些制劑均為qd給藥，患者可能拒服漏服藥物，影響治療。因此設(shè)計(jì)阿立哌唑微球制劑，減少給藥次數(shù)，提高依從性。
　　本課題將阿立哌唑設(shè)計(jì)為微球劑型，其不僅粒徑分布

2、均勻、質(zhì)量可控性增強(qiáng)，而且減少了給藥次數(shù)，符合精神分裂癥患者長期給藥的特點(diǎn)。課題選用 PLGA作為阿立哌唑微球的載體材料。一方面阿立哌唑具有較高的脂溶性，采用O/W型乳劑溶劑揮發(fā)法進(jìn)行微球的制備， PLGA是最好的材料選擇。另一方面少數(shù)取得FDA批準(zhǔn)的載體材料之一的 PLGA為生物合成的可降解材料，生物相容性好，可在體內(nèi)緩慢降解，1~2個(gè)月內(nèi)可以完全降解、排出，且也是目前最常使用的微球材料。
　　通過處方前研究，阿立哌唑?yàn)橹苄运?/p>

3、物，考察阿立哌唑的油水分配系數(shù)，由此確定阿立哌唑微球的制備方法選用O/W型乳劑溶劑揮發(fā)法。此方法不僅充分結(jié)合了阿立哌唑藥物本身的特點(diǎn)，而且是脂溶性藥物常選用的方法，其方法、操作簡便，同時(shí)成本低。通過對(duì)阿立哌唑平衡溶解度的考察，得出了阿立哌唑在不同溶劑中的釋放情況。同時(shí)還建立了阿立哌唑的含量、包封率、載藥量、體外釋放度測(cè)定的方法，并且測(cè)定方法均符合方法學(xué)要求。
　　對(duì)制備阿立哌唑微球的單因素、工藝優(yōu)化以及性質(zhì)表征進(jìn)行考察。1.在單因

4、素實(shí)驗(yàn)中，分別對(duì)處方單因素中的藥脂比、PLGA規(guī)格、PLGA濃度、有機(jī)溶劑組成及組成比例、PVA濃度及其用量等進(jìn)行考察；在制備工藝單因素的考察中對(duì)剪切速度、乳化時(shí)間、制備環(huán)境的溫度進(jìn)行考察，以載藥量、包封率、光學(xué)顯微鏡下外觀形態(tài)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，從而確定主要影響處方的因素。2.在工藝優(yōu)化的研究中，對(duì)有主要影響的5個(gè)因素進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，設(shè)計(jì)L16（45）正交實(shí)驗(yàn)表，通過實(shí)驗(yàn)得出最優(yōu)工藝處方：PLGA濃度為55 g·L-1，PVA濃度為1.5％，

5、PVA用量為100 mL，剪切速度為10000 r·min-1，二氯甲烷與乙腈組成比為3:1。根據(jù)最佳工藝處方制備了3批次阿立哌唑微球，包封率大，為81.12%，載藥量為20.28%，重現(xiàn)性良好。3.在微球性質(zhì)表征考察中，得到阿立哌唑微球凍干樣品呈白色粉末狀，分散較好；微球的體積平均粒徑為19.38μm，D50為10.92μm，D90為46.90μm；在掃描電鏡下觀察，其微球表面光滑圓整；在0.9%氯化鈉中的pH為6.17±0.11，符

6、合肌肉注射pH規(guī)定；平均水份小于2.0%，符合凍干樣品水份規(guī)定。
　　對(duì)阿立哌唑微球進(jìn)行了體外釋藥長期與加速釋放條件的考察。通過長期釋放介質(zhì)的篩選，確定了阿立哌唑微球在釋放1.5%SDS-pH7.4 PBS（含0.02%NaN3）介質(zhì)中（釋放介質(zhì)7），30 d內(nèi)釋放度達(dá)到88%，基本無突釋現(xiàn)象，重現(xiàn)性較好，且其體外釋放符合Higuchi模型，并屬于骨架溶蝕與擴(kuò)散協(xié)同作用機(jī)制。通過加速釋放實(shí)驗(yàn)，得出在釋放介質(zhì)7中，當(dāng)溫度為60℃，轉(zhuǎn)

7、速為200 rpm時(shí)，7.5 d體外累積釋放達(dá)到80%，且加速釋放與長期釋放符合二階多項(xiàng)式方程。
　　對(duì)阿立哌唑微球凍干樣品進(jìn)行了初步的穩(wěn)定性研究，考察影響因素、加速和長期實(shí)驗(yàn)，并進(jìn)行了含量測(cè)定，微球形態(tài)的考察。在影響因素實(shí)驗(yàn)中，得出本品容易吸潮，高溫對(duì)其形態(tài)影響較大，但光照無明顯影響，表明阿立哌唑微球的凍干樣品需要在4℃低溫密閉儲(chǔ)存；阿立哌唑微球凍干樣品置于25℃加速實(shí)驗(yàn)條件下以及置于4℃長期實(shí)驗(yàn)條件下，其穩(wěn)定性均較好。