阿立哌唑口腔膜劑的研究.pdf

1、阿立哌唑(aripiprazole，ARP)是新型非典型抗精神病藥物，被譽為“多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑”，具有安全性高及耐受性好等臨床特性，尤其在錐體外系反應(yīng)（EPS）、體重、代謝、催乳素水平等方面不良反應(yīng)傾向極低。2002年11月，阿立哌唑獲FDA批準上市，用于精神分裂癥的治療。口腔膜劑（Oral films）又叫口腔分散膜劑（Orodispersible films）、口腔速溶膜劑（Oral fast dissolving films）、膜

2、劑（Films）,主要是由藥物、成膜材料、增塑劑、填充劑、矯味劑所形成的外觀平整均勻、厚度一致，在口腔中能迅速崩解的薄膜制劑。目前，阿立哌唑上市劑型有普通片、膠囊、口腔崩解片、口服液和注射劑等。本文將阿立哌唑制成口腔分散膜劑，結(jié)合了片劑（劑量準確、自身給藥）和液體制劑（易吞咽、起效快）的優(yōu)勢，特別適合對傳統(tǒng)固體制劑有吞咽困難的患者。相較于口崩片，膜劑可塑性強，不易脆碎，保證了給藥劑量的準確性，口感更好，且具備一定黏性，不易吐出；相對于注

3、射劑，能避免注射疼痛，提高患者依從性，具有十分重要的臨床意義。
　　本文的主要內(nèi)容為：（1）建立含量及溶出度測定方法；（2）阿立哌唑口腔膜劑的處方及工藝研究；（3）對優(yōu)化的膜劑進行質(zhì)量研究；（4）對比研究阿立哌唑口腔膜劑和市售口崩片（商品名：博思清，成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司）在Beagle犬體內(nèi)的初步藥動學(xué)行為。
　　本文建立了能準確用于測定阿立哌唑口腔膜劑中藥物含量和溶出度的 HPLC法，并進行方法學(xué)驗證，同時建立了體

4、外評價方法，用于膜劑的處方及工藝篩選。
　　本文采用溶劑澆鑄法制備阿立哌唑口腔膜劑，以膜劑的外觀、厚度、機械性能、含量及含量均勻度、崩解時間和體外溶出等為指標，篩選和優(yōu)化膜劑的處方及工藝。進一步以厚度和崩解時間為綜合評價指標，采用響應(yīng)面法，建立數(shù)學(xué)模型優(yōu)化處方。按優(yōu)化處方及工藝制備3批阿立哌唑口腔膜劑，膜劑厚度為104.39μm，崩解時間為15.72s。
　　本文對阿立哌唑口腔膜劑進行了體外質(zhì)量評價，結(jié)果表明，自制膜劑具備適

5、宜的柔韌度和拉伸性能，重量差異、含量及含量均勻度符合中國藥典規(guī)定，在體外能在30s內(nèi)崩解，以市售阿立哌唑口腔崩解片為參比制劑，對比研究自制膜劑的體外溶出度，結(jié)果表明，本品在pH4.0乙酸鹽緩沖液中的溶出行為優(yōu)于參比制劑。
　　本文外觀、吸濕增重、含量和崩解時間等為指標，考察阿立哌唑口腔分散膜劑的初步穩(wěn)定性。影響因素試驗結(jié)果表明，本品易受濕度的影響，應(yīng)當防潮保存；40℃±2℃、75％RH±5%RH加速6個月結(jié)果顯示，本品各項指標無明

6、顯變化，滿足生產(chǎn)和貯存要求。
　　本文以市售阿立哌唑口腔崩解片為參比制劑，對比研究阿立哌唑口腔膜劑在Beagle犬體內(nèi)的藥動學(xué)行為，利用DAS2.1.1藥動學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，進行平行設(shè)計生物等效性分析，結(jié)果表明，基于 AUC0→t和AUC0→∞計算得到受試制劑相對于參比制劑的生物利用度為116.1%和117.2%，受試制劑和參比制劑的AUC、t1/2、tmax、cmax無明顯差異，初步判定自制膜劑具有與市售口崩片相類似的體內(nèi)藥動學(xué)特