阿立哌唑口腔膜劑的研究.pdf

1、阿立哌唑(aripiprazole，ARP)是新型非典型抗精神病藥物，被譽(yù)為“多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑”，具有安全性高及耐受性好等臨床特性，尤其在錐體外系反應(yīng)（EPS）、體重、代謝、催乳素水平等方面不良反應(yīng)傾向極低。2002年11月，阿立哌唑獲FDA批準(zhǔn)上市，用于精神分裂癥的治療?？谇荒∣ral films）又叫口腔分散膜劑（Orodispersible films）、口腔速溶膜劑（Oral fast dissolving films）、膜

2、劑（Films）,主要是由藥物、成膜材料、增塑劑、填充劑、矯味劑所形成的外觀(guān)平整均勻、厚度一致，在口腔中能迅速崩解的薄膜制劑。目前，阿立哌唑上市劑型有普通片、膠囊、口腔崩解片、口服液和注射劑等。本文將阿立哌唑制成口腔分散膜劑，結(jié)合了片劑（劑量準(zhǔn)確、自身給藥）和液體制劑（易吞咽、起效快）的優(yōu)勢(shì)，特別適合對(duì)傳統(tǒng)固體制劑有吞咽困難的患者。相較于口崩片，膜劑可塑性強(qiáng)，不易脆碎，保證了給藥劑量的準(zhǔn)確性，口感更好，且具備一定黏性，不易吐出；相對(duì)于注

3、射劑，能避免注射疼痛，提高患者依從性，具有十分重要的臨床意義。
　　本文的主要內(nèi)容為：（1）建立含量及溶出度測(cè)定方法；（2）阿立哌唑口腔膜劑的處方及工藝研究；（3）對(duì)優(yōu)化的膜劑進(jìn)行質(zhì)量研究；（4）對(duì)比研究阿立哌唑口腔膜劑和市售口崩片（商品名：博思清，成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）在Beagle犬體內(nèi)的初步藥動(dòng)學(xué)行為。
　　本文建立了能準(zhǔn)確用于測(cè)定阿立哌唑口腔膜劑中藥物含量和溶出度的 HPLC法，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，同時(shí)建立了體

4、外評(píng)價(jià)方法，用于膜劑的處方及工藝篩選。
　　本文采用溶劑澆鑄法制備阿立哌唑口腔膜劑，以膜劑的外觀(guān)、厚度、機(jī)械性能、含量及含量均勻度、崩解時(shí)間和體外溶出等為指標(biāo)，篩選和優(yōu)化膜劑的處方及工藝。進(jìn)一步以厚度和崩解時(shí)間為綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用響應(yīng)面法，建立數(shù)學(xué)模型優(yōu)化處方。按優(yōu)化處方及工藝制備3批阿立哌唑口腔膜劑，膜劑厚度為104.39μm，崩解時(shí)間為15.72s。
　　本文對(duì)阿立哌唑口腔膜劑進(jìn)行了體外質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，自制膜劑具備適

5、宜的柔韌度和拉伸性能，重量差異、含量及含量均勻度符合中國(guó)藥典規(guī)定，在體外能在30s內(nèi)崩解，以市售阿立哌唑口腔崩解片為參比制劑，對(duì)比研究自制膜劑的體外溶出度，結(jié)果表明，本品在pH4.0乙酸鹽緩沖液中的溶出行為優(yōu)于參比制劑。
　　本文外觀(guān)、吸濕增重、含量和崩解時(shí)間等為指標(biāo)，考察阿立哌唑口腔分散膜劑的初步穩(wěn)定性。影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，本品易受濕度的影響，應(yīng)當(dāng)防潮保存；40℃±2℃、75％RH±5%RH加速6個(gè)月結(jié)果顯示，本品各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明

6、顯變化，滿(mǎn)足生產(chǎn)和貯存要求。
　　本文以市售阿立哌唑口腔崩解片為參比制劑，對(duì)比研究阿立哌唑口腔膜劑在Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為，利用DAS2.1.1藥動(dòng)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，進(jìn)行平行設(shè)計(jì)生物等效性分析，結(jié)果表明，基于 AUC0→t和AUC0→∞計(jì)算得到受試制劑相對(duì)于參比制劑的生物利用度為116.1%和117.2%，受試制劑和參比制劑的AUC、t1/2、tmax、cmax無(wú)明顯差異，初步判定自制膜劑具有與市售口崩片相類(lèi)似的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)特