肢體遠端缺血預適應對血管和心肌缺血-再灌注損傷的影響及對心肌缺血-再灌注損傷的評價.pdf

1、再灌注治療，包括直接經皮冠狀動脈介入治療（primary percutaneouscoronary intervention，PPCI）及溶栓治療，能夠有效開通梗死相關的冠狀動脈，明顯降低急性ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardialinfarction，STEMI）患者的梗死面積和病死率，改善患者預后，已成為STEMI的標準治療。但再灌注也能誘發(fā)缺血/再灌注(ischemia-reperfusion，IR)損

2、傷。而這種IR損傷能夠減弱再灌注所帶來的益處。心肌的IR損傷，主要是由于持久心肌缺血引起內皮細胞、心肌細胞腫脹和間質水腫，導致微血管受壓。再灌注后，大量白細胞和血小板滲透進入冠脈微循環(huán)，激活內皮細胞、白細胞及血小板，釋放氧自由基、蛋白水解酶和炎性介質，一氧化氮的生成與釋放減少，超氧化物的合成增加。隨后惡化炎性狀態(tài)、損傷心肌細胞和導致冠狀動脈微循環(huán)障礙。同時引起細胞內鈣超載、線粒體通透性轉化孔（mitochondrial permeabi

3、lity transition pore，mPTP）開放和心肌細胞腫脹加重，繼而損傷心肌細胞。而且，再灌注治療后，細胞外滲透壓迅速正常化，引起心肌細胞破裂。另外，IR損傷能使血管的血流介導的血管舒張功能(flow-mediated dilation，FMD)降低，損傷血管內皮功能。最終，IR損傷不僅引起血管內皮功能損傷，而且加重心肌灌注不足和增加心肌梗死面積。缺血預適應(ischemic precondition，IPC)是持續(xù)缺血前短

4、暫缺血，降低心肌和血管內皮對IR損傷的敏感性，減少急性心肌梗死的心肌梗死面積。目前，IPC多應用于實驗動物模型，在重要器官或如急性心肌梗死等高危心腦血管事件中的應用受到限制。遠端缺血預適應（remote ischemic precondition，RIPC）是通過遠端IPC，降低機體對IR損傷的敏感性，達到保護重要臟器免受IR損傷的目的。肢體RIPC簡單易行，在急性心肌梗死患者中應用不受限制。研究發(fā)現，RIPC能夠避免或減輕IR損傷，保

5、護血管內皮功能，減少心肌梗死面積。但是目前對肢體RIPC在血管內皮功能保護的研究多集中于肱動脈，對橈動脈的保護作用研究極少。國外學者應用門控單光子發(fā)射計算機斷層顯像(single photon emission computed tomography, SPECT)進行研究發(fā)現，肢體RIPC可挽救STEMI患者的瀕死心肌。但是SPECT并不能精確定量心肌IR損傷和心肌梗死面積。心血管核磁共振成像(cardiovascular magne

6、tic resonanceimaging，CMR)能夠精確判斷微血管阻塞(microvascular obstruction，MO)和心肌梗死面積，評價IR損傷。但是還沒有應用CMR從早期MO的角度評價RIPC對減輕STEMI患者IR損傷療效的報道。盡管CMR是評價心肌IR損傷準確的影像學方法。然而還沒有一個評價IR損傷的生物學指標。IR損傷使得mPTP持續(xù)開放，導致心肌細胞破裂釋放細胞色素C進入外周血液循環(huán)。在STEMI早期階段，患者

7、外周血液中可檢測到細胞色素C，而且細胞色素C水平和心肌灌注水平負相關。因此，細胞色素C可能是一個敏感性高，與心肌IR損傷相關生物因子。
　　綜上所述，本研究的研究內容為:1）肢體RIPC能否預防IR損傷對橈動脈內皮功能的損傷。2）肢體RIPC能否減輕STEMI患者的心肌IR損傷。3）血清細胞色素C水平能否評價心肌IR損傷。
　　第一部分肢體遠端缺血預適應對橈動脈缺血/再灌注損傷的影響
　　目的:探討肢體RIPC對橈動脈

8、IR損傷的影響。
　　方法:入選2012年1月至2012年12月在我院體檢的健康未吸煙志愿者20人。其中14名男性，6名女性。平均年齡:32.7±8.3歲。根據是否實施肢體RIPC，分為基線組(baseline group)、RIPC組(RIPC group)、RIPC24h組（RIPC24h group）。RIPC group為RIPC后即刻予肢體IR損傷，而RIPC24h group為RIPC后24小時予肢體IR損傷。IR損傷

9、的誘發(fā):充氣加壓袖帶到200mmHg，并維持充氣加壓狀態(tài)20分鐘，然后放氣15分鐘。肢體RIPC的誘發(fā):對側上臂充氣加壓到200mmHg，并維持5分鐘，然后放氣維持5分鐘為一個循環(huán)，共計3個循環(huán)。每組受試者于IR前后均測定基線血流、反應性充血(Reactive Hyperemia)和FMD。
　　結果:每組IR損傷前后橈動脈內徑均無明顯變化(P＞0.05)。各組橈動脈血流，不管是基線血流，還是Reactive Hyperemia，

10、在IR損傷前后均無明顯變化（P＞0.05）。但是，對于IR損傷前后橈動脈內徑變化的幅度，在Baseline組(P＜0.0001)有明顯統(tǒng)計學差異。對于IR損傷后橈動脈內徑變化的幅度，RIPC24h組與Baseline組相比有明顯統(tǒng)計學差異(P＜0.0001)，RIPC組與Baseline組相比也有明顯統(tǒng)計學差異(P＜0.01)。
　　在Baseline組，IR損傷明顯降低了FMD(pre-IR:6.8±1.3％ vs post-I

11、R:4.7±2.1％，P＜0.0001)。RIPC能在即刻（FMD pre-IR:7.4±1.7％ vs post-IR:6.7±1.9％，P＞0.05）和24小時（FMD pre-IR:7.3±1.6％ vs post-IR:6.8±1.7％，P＞0.05）預防IR損傷所致FMD的降低。
　　結論:
　　1、IR損傷能夠損傷橈動脈內皮功能。
　　2、肢體RIPC能夠保護橈動脈內皮舒張功能，預防橈動脈IR損傷。

12、　　第二部分肢體遠端缺血預適應對急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌缺血/再灌注損傷的影響
　　目的:探討肢體RIPC對STEMI患者IR損傷的影響。
　　方法:入選2012年1月至2013年3月就診于我院的STEMI患者120例，隨機分為PPCI組(PPCI組，n=60)和PPCI+肢體RIPC組(R+PPCI組，n=60)。所有入選患者在入院時及每隔6小時抽取外周靜脈血進行肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase-

13、MB isoenzyme，CK-MB)檢測，直到出現CK-MB峰值。評價所有患者PPCI術后心肌顯影分級(myocardial blushgrade，MBG)。急性前壁心肌梗死患者于PPCI術后行CMR檢查，評價MO、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）和梗死面積。主要終點為MO。所有患者隨訪6個月，觀察主要不良心血管事件(majoradverse cardiovascular

14、events，MACE)，包括心原性死亡、非致死性再梗死和新發(fā)心力衰竭。
　　結果:兩組患者基線特征，包括年齡、性別、吸煙史、既往心肌梗死、冠心病家族史、腎功能不全、高脂血癥、糖尿病、高血壓病，均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。CK-MB峰值，在R-PPCI組明顯低(P=0.043)。而術后MBG2-3級患者比例，在R-PPCI組明顯高于PPCI組(Final myocardial blushgrade2-3: P=0.032)。R

15、-PPCI組的心功能較PPCI組(LVEF:49.7％±6.0％ vs45.5％±6.3％，P=0.043)明顯改善。心肌MO比例及范圍在R-PPCI組明顯低于PPCI組(MO:31.6％ vs72.2％, P=0.013; MO％LV:0.45(0-0.9) vs1.17(0.45-1.8)，P=0.025）。梗死面積(％LV)在R-PPCI組也明顯低于PPCI組，兩組間有統(tǒng)計學差異(14.0±4.3 vs17.7±5.5，P=0.0

16、32)。Kaplan-Meier分析表明，心原性死亡（5.0％ vs0％，P=0.081）和MACE(11.7％ vs3.3％，P=0.084)在兩組間均無統(tǒng)計學差異。
　　結論:
　　1、STEMI患者應用肢體RIPC是安全可行的。
　　2、肢體RIPC能夠減輕STEMI患者心肌MO和改善心肌再灌注，減輕心肌IR損傷。
　　3、肢體RIPC能夠減少STEMI患者心肌梗死面積，改善心功能。
　　第三部分血清

17、細胞色素C水平對急性ST段抬高型心肌梗死患者缺血/再灌注損傷的評價作用
　　目的:探討STEMI患者血清細胞色素C水平變化及與PPCI術后心肌再灌注和心肌微血管阻塞(microvascular obstruction，MO)的關系，評價細胞色素C水平和心肌IR損傷的關系。
　　方法:從2010年6月到2011年5月，共入選擬行PPCI的STEMI患者160例。根據細胞色素C峰值水平分為兩組:＜細胞色素C峰值平均值組(CC＜m

18、ean，n=87)和≥細胞色素C峰值平均值組(CC≥mean，n=73)。所有入選患者在入院時及入院后每隔6小時抽取外周靜脈血進行肌酸激酶同工酶MB(creatine kinase-MB isoenzyme，CK-MB)和細胞色素C水平檢測，直到出現各自的峰值。用心肌顯影分級(myocardial blush grade，MBG)和ST段回落情況(ST-segment resolution，STR)評價所有患者PPCI術后心肌再灌注。所

19、有患者于PPCI術后行CMR檢查，評價心肌MO、左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）和梗死面積。所有患者隨訪1年，觀察主要不良心血管事件(major adverse cardiovascularevents，MACE)，包括心原性死亡、非致死性再梗死和新發(fā)心力衰竭。
　　結果:入院時，血清檢測到細胞色素C有92名患者，未檢測到細胞色素C有68名患者。未檢測到細胞色素C的患者

20、術前TIMI血流明顯低于檢測到細胞色素C的患者(P=0.001)。CC≥mean組的CK-MB峰值水平明顯高于CC＜mean組(P=0.044)。而其它基線特征:年齡、性別、吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病、陳舊性心肌梗死、前壁心肌梗死、病變血管、癥狀開始到球囊開通時間、肌酐清除率、血栓抽吸導管使用率，兩組之間無明顯差異（P＞0.05）。
　　PPCI術后ST段未回落(STR＜30％)的患者，細胞色素C峰值水平明顯高于ST段回落(ST

21、R30-100％)的患者（1.81±0.48 ng/ml vs1.50±0.42ng/ml，P=0.003）。與CC≥mean組相比，CC＜mean組患者MBG2-3級比例更高(P=0.017)。而MBG0-1級的患者細胞色素C水平較MBG2-3級的患者明顯升高（1.73±0.44ng/ml vs1.48±0.43 ng/ml，P=0.002）。
　　CC＜mean組患者心功能好于CC≥mean組（LVEF, P=0.029）。與

22、CC＜mean組相比，CC≥mean組患者早期MO比例更高(P=0.008)和早期MO范圍更大（％LV, P=0.020）。與無早期MO患者相比，早期MO患者細胞色素C水平更高（1.60±0.44 vs1.44±0.42 ng/ml，P=0.025）。
　　與存活患者相比，死亡患者細胞色素C峰值水平明顯升高(2.05±0.34ng/ml vs1.52±0.43 ng/ml，P=0.003)。CC≥mean組患者與CC＜mean組相