ACE、HIF1AN、EGLN1基因多態(tài)性與急性高原病的相關性研究.pdf

1、背景:
　　西部的開發(fā)，促使數(shù)以百萬計的人由平原急進到青藏高原進行工作、旅游等活動。在人類由平原進入高原環(huán)境時面臨著諸如低壓低氧、低溫及強烈的紫外線等各類挑戰(zhàn)而易患AHAD(acute high-altitude disease，急性高原病)。其中很大一部分人群將會受到頭疼、入睡困難、眩暈/頭暈、胃腸道癥狀、虛弱/疲勞的綜合征AMS(acute mountainsickness，急性輕癥高原病)的影響，部分甚至會得急性重癥高原病H

2、APE(high altitudepulmonary edema，高原肺水腫)與HACE（high altitude cerebral edema，高原腦水腫）。近年來的臨床藥物試驗表明，AHAD可防可治。然而，AHAD有基因易感性的差別，因此篩選出那些AHAD易感者進而有針對性的預防成為必要與可能。有學者假定高原適應相關基因就是AHAD的發(fā)病基因。我們進行系統(tǒng)評價時發(fā)現(xiàn)有相關研究驗證了上述理論。ACE、HIF1 AN、EGLN1基因與

3、高原適應相關，因此我們擬進行ACE、HIF1AN、EGLN1基因與急性高原病的相關性研究。由于較低的發(fā)病率，研究時未能收集到HAPE與HACE病例。我們在綜述HAPE進展時發(fā)現(xiàn)，許多的研究都將目光集中在ACE基因I/D位點與HAPE的相關性研究，但是研究未能得到一致性的結論。因此我們進行了ACE基因I/D位點與HAPE相關性的meta分析。
　　方法:
　　850名平原募集的志愿者，從平原乘飛機上到高原后，根據(jù)路易斯評分將志

4、愿者分為AMS患者與健康對照，并測量心率、血壓、血氧飽和度等生理學指標。采用隨機的方法抽取了190名漢族AMS患者與190名漢族對照進行基因多態(tài)性的研究。Hapmap下載CHB中ACE基因分型數(shù)據(jù)，通過LD(linkage disequilibrium，連鎖不平衡)圖譜，選取ACE基因內(nèi)的標簽SNP(rs4353，rs4461142，rs8066114)。此外，ACE基因位于啟動子區(qū)域的rs4291也被選為篩選位點。EGLN1基因3'n

5、ear gene的rs200987與5'-UTR區(qū)的rs12406290, rs12757362, rs1339894, rs2153364, rs1361384以及研究中與高原適應性相關的rs2739513，rs2486729被選為候選位點。HIF1 AN基因的3'-UTR區(qū)選取rs1054399，rs11190613，rs11292，rs11816840及rs3750633。基因多態(tài)性的分型采用MassARRAY(R) MALDI-

6、TOF System的方法。等位基因頻率與HWE使用Shesis軟件計算。五種遺傳模型下各位點多態(tài)性與AMS的相關性使用SNPStat進行計算并經(jīng)年齡、吸煙程度與BMI校正。FuncPred及軟件F-SNP預測SNP是否位于轉錄因子結合區(qū)，TFSEARCH Search software進行轉錄因子的預測。MirSNP進行3'UTR區(qū)的功能預測。
　　ACE I/D與HAPE的相關性采用檢索英文的Pubmed數(shù)據(jù)庫、Embase數(shù)

7、據(jù)庫、Webof science及中文的CNKI與VIP數(shù)據(jù)庫內(nèi)所有ACE I/D與HAPE相關性的文章。使用Quality score評價文章質量，CMA V2軟件使用合適的效應模型計算納入文獻的合并統(tǒng)計量OR（相對風險Odd ratio）與95％CI(95％置信區(qū)間95％confidence interval)。
　　結果：
　　納入的病例組與對照組人群在年齡，吸煙率，身高，體重沒有顯著性差異，兩組間SaO2存在顯著性差

8、異。rs4291，rs4461142，rs4461142，rs8066114在對照組人群中符合HWE平衡。rs4461142 C等位基因攜帶者較T攜帶者AMS發(fā)病風險低(OR=0.7795％CI=0.55-0.99 P=0.045)。經(jīng)SNPStat計算的五種遺傳模型下rs4291，rs4353，rs4461142，rs8066114多態(tài)性與AMS不相關。連鎖不平衡分析沒有發(fā)現(xiàn)ACE基因任意兩個位點間存在LD。EGLN1基因8個位點與H

9、IF1 AN基因5個位點都符合HWE平衡。經(jīng)SNPStat計算共顯性、顯性、隱形、超顯性及加性模型，rs12757362，rs1339894，rs1361384, rs2009873, rs2486729, rs2739513, rs1054399, rs11190613, rs11292,rs11816840，rs3750633與AMS未顯示出相關性。共顯性模型下，rs12406290GG基因型攜帶者是AA基因型攜帶者AMS發(fā)病風險的

10、1.91倍(OR=1.9195％ CI=0.52-1.60，)，AG基因型攜帶者是AA基因型攜帶者的1.74倍，(OR=0.9195％ CI=0.52-1.60)。顯性模型下(AG+GG vs.AA)，G等位基因攜帶者是無G等位基因攜帶者發(fā)病風險的1.79倍(OR=1.7995％ CI=1.13-2.84，p=0.012)。加性遺傳模型下rs12406290與AMS相關(OR=1.4095％ CI=1.05-1.87，p=0.022)。

11、共顯性模型下，rs2153364GG基因型攜帶者是AA基因型攜帶者AMS發(fā)病風險的2.14倍(OR=2.1495％ CI=1.18-3.88)，AG基因型攜帶者是AA基因型攜帶者的1.85倍，(OR=1.8595％ CI=1.12-3.05)。顯性模型下(AG+GG vs.AA)，G等位基因攜帶者是無G等位基因攜帶者發(fā)病風險的1.94倍(OR=1.9495％ CI=1.20-3.11，p=0.0057)。加性遺傳模型下rs2153364

12、與AMS相關(OR=1.4095％ CI=1.13-2.84，p=0.0095)。連鎖不平衡分析顯示EGLN1基因rs2009873與rs2739513LD，rs12406290與rs2153364存在LD。HIF1 AN基因5個位點rs1054399，rs11190613，rs11292，rs11816840及rs3750633之間LD.Logistic回歸分析顯示rs2009873-rs2739513‘AA'單體型攜帶者與‘GG'單

13、體型攜帶者AMS發(fā)生率無明顯差異。rs12406290-rs2153364‘GG'單體型攜帶者較‘AA'單體型攜帶者有更高的AMS發(fā)病風險，(OR=1.38;95％CI，1.04-1.85;p=0.029)。rs12406290與rs2153364可能分別處于轉錄因子HSG與c-Ets的結合部位。rs11292與rs11816840位于預測的miRNA結合部位。
　　Meta分析總計有8個研究被納入，包含有640例病例與1125例

14、對照。結果顯示D等位基因攜帶者是Ⅰ等位基因攜帶者HAPE發(fā)病風險的1.232倍(OR=1.232，95％ CI:1.062-1.430，p=0.006)。在亞組分析中，亞洲人D等位基因攜帶者是Ⅰ等位基因攜帶者發(fā)病風險的1.241倍(OR=1.241，95％CI=1.066-1.444，p=0.005)，顯性模型下(DD+ID vs.Ⅱ)，ACE I/D與HAPE發(fā)病相關(OR=1.4395％CI=1.166-1.777 p=0.001)

15、。亞洲亞組分析顯示，顯性模型下(DD+ID vs.Ⅱ) ACE I/D與HAPE發(fā)病相關(OR=1.45995％CI=1.176-1.809 p=0.001)。
　　結論：
　　1.ACE gene rs4461142 C等位基因攜帶者可能有更高的AMS發(fā)病風險。
　　2.SNPStat計算的五種遺傳模型下未能發(fā)現(xiàn)ACE基因rs4291，rs4461142，rs4461142及rs8066114多態(tài)性與AMS的相關性。

16、
　　3.ACE基因rs4291，rs4461142，rs4461142及rs8066114任意位點間不存在連鎖不平衡。
　　4.EGLN1基因rs12406290與rs2153364位點與AMS相關，并且顯性模型可能是其最佳遺傳模型。EGLN1基因rs12406290-rs2153364‘GG'單體型較‘AA'單體型攜帶者AMS發(fā)病風險高。
　　5.EGLN1基因rs12406290與rs2153364可能分別處于轉