ACS患者中替格瑞洛抗血小板治療現(xiàn)況分析及個體化應(yīng)用研究.pdf

1、作為新一代P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛已廣泛應(yīng)用于急性冠脈綜合征(ACS)和經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)患者的抗血小板治療。盡管如此，替格瑞洛在國內(nèi)ACS患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀尚不清楚。替格瑞洛雖較氯吡格雷進(jìn)一步改善了ACS患者的預(yù)后，但也增加了患者出血、呼吸困難等發(fā)生的風(fēng)險。因此，如何安全有效的在ACS患者中開展替格瑞洛的個體化抗血小板治療成為目前臨床亟待解決的問題。鑒于以上原因，本研究擬在ACS患者中分析替格瑞洛抗血小板治療現(xiàn)況及個體化應(yīng)

2、用研究。
　　第一部分:ACS患者中替格瑞洛和氯吡格雷之間換藥的現(xiàn)況和轉(zhuǎn)歸分析
　　目的:觀察住院期間經(jīng)替格瑞洛治療的ACS患者中，替格瑞洛與氯吡格雷之間換藥的臨床特征、換藥的發(fā)生率、換藥原因、發(fā)生時間及換藥的橋接方式，并在PCI術(shù)后ACS患者中，觀察住院期間和出院后3個月內(nèi)從替格瑞洛換為氯吡格雷對臨床轉(zhuǎn)歸的影響。
　　方法:連續(xù)募集2014年1月至2015年8月接受替格瑞洛抗血小板治療的ACS患者，分析院內(nèi)替格瑞洛與

3、氯吡格雷之間換藥的發(fā)生率，影響因素，換藥時間及劑量橋接。觀察患者出院后3個月內(nèi)替格瑞洛依從性及替格瑞洛換藥的原因，并在PCI術(shù)后ACS患者中比較院內(nèi)及出院后3個月內(nèi)從替格瑞洛換為氯吡格雷與6個月持續(xù)服用替格瑞洛患者發(fā)生臨床缺血[主要缺血事件:心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性腦卒中、緊急冠脈血運重建、非緊急冠脈血運重建、支架內(nèi)血栓形成、全因死亡;聯(lián)合缺血事件:主要缺血事件和因不穩(wěn)定型心絞痛再入院]，出血終點事件(PLATO定義)，及綜

4、合終點事件（主要缺血和主要出血事件的總和）的差異。
　　結(jié)果:本部分研究共募集948例服用替格瑞洛抗血小板治療的ACS患者，其中不穩(wěn)定型心絞痛728例(76.79％)，ST段抬高型心肌梗死148例(15.61％)，非ST段抬高型心肌梗死72例(7.59％);行PCI術(shù)者834例(87.97％)，其中行復(fù)雜病變PCI術(shù)者764例(91.61％);院內(nèi)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難44例(4.64％)，替格瑞洛相關(guān)出血37例(3.90％)。院內(nèi)

5、替格瑞洛與氯吡格雷之間的換藥見于682例(71.94％)患者，其中622例(65.61％)從氯吡格雷換為替格瑞洛，最主要原因為冠脈造影提示冠脈復(fù)雜病變。60例(6.33％)患者從替格瑞洛換為氯吡格雷，最主要原因為發(fā)生替格瑞洛相關(guān)呼吸困難。PCI術(shù)后ACS患者中，兩種不同換藥方式均多見于PCI術(shù)后且出院前，而PCI術(shù)前換藥多見于從氯吡格雷到替格瑞洛，出院當(dāng)天換藥多見于從替格瑞洛到氯呲格雷。在出院帶藥為替格瑞洛的ACS患者(n=888)中，

6、出院后3個月內(nèi)替格瑞洛停用的發(fā)生率為27.59％，其中從替格瑞洛換為氯吡格雷的發(fā)生率為26.01％。對PCI術(shù)后ACS患者進(jìn)行為期6個月隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，與持續(xù)服用替格瑞洛患者相比(n=517)，院內(nèi)及出院后3個月內(nèi)從替格瑞洛換為氯吡格雷(n=247)增加了患者主要缺血事件(5.67％ vs.2.32％，HR:2.70，95％ CI:1.14-6.37，P=0.02)，聯(lián)合缺血事件(10.12％vs.5.42％，HR:1.83，95％ CI

7、:1.02-3.29，P=0.04)及綜合終點事件(6.88％ vs.3.48％，HR:2.07，95％ CI:1.01-4.27，P=0.05)的發(fā)生風(fēng)險。兩組患者在PLATO主要和次要出血事件發(fā)生方面無統(tǒng)計學(xué)差異，但是從替格瑞洛換為氯吡格雷的患者發(fā)生PLATO微小出血事件的風(fēng)險降低(21.46％vs.30.56％，HR:0.59,95％ CI:0.40-0.87, P=0.008)。
　　結(jié)論:在臨床真實世界中，經(jīng)替格瑞洛治療

8、的ACS患者發(fā)生替格瑞洛與氯吡格雷之間換藥的情況十分多見。早期將替格瑞洛換為氯吡格雷，盡管能夠降低PCI術(shù)后ACS患者微小出血事件的發(fā)生，但可能增加嚴(yán)重心血管缺血事件的發(fā)生風(fēng)險。
　　第二部分:基于血小板功能和藥物基因組學(xué)檢測的PCI術(shù)后ACS患者替格瑞洛個體化抗栓治療研究
　　目的:在利用基因型和血小板功能檢測界定的氯吡格雷不同敏感性的PCI術(shù)后ACS患者中，觀察替格瑞洛與氯吡格雷抗栓療效和安全性的差異，以期為個體化抗血小

9、板治療提供臨床應(yīng)用依據(jù)。
　　方法:連續(xù)募集2012年1月至2013年6月一直接受氯吡格雷和2014年1月至2015年3月接受替格瑞洛抗血小板治療的PCI術(shù)后ACS患者。上述患者接受CYP2C19*2或*3基因型檢測或在服用穩(wěn)定劑量氯吡格雷2-3天后，行光密度比濁法(LTA)或血栓彈力圖法(TEG)血小板功能檢測。當(dāng)患者為CYP2C19LOF（loss of function，包括*2和*3）攜帶者或HTPR(high on-tr

10、eatment plateletreactivity，LTA-RPA＞46％或TEG-MAADp＞47mm)時稱為氯吡格雷不敏感;當(dāng)患者為CYP2C19*1/*1攜帶者或非HTPR時稱為氯吡格雷敏感。分別在氯吡格雷敏感性不同的患者中比較12個月隨訪期內(nèi)替格瑞洛治療與氯吡格雷治療發(fā)生臨床缺血，出血事件及綜合終點事件的差異（具體定義同第一部分）。
　　結(jié)果:本部分研究共募集925例PCI術(shù)后ACS患者，其中服用替格瑞洛患者232例(2

11、5.08％)，一直服用氯吡格雷患者693例(74.92％)。經(jīng)過logistic校正回歸分析發(fā)現(xiàn)，在氯吡格雷不敏感患者中（550例），服用替格瑞洛的患者發(fā)生主要缺血(9.02％ vs.16.36％，HR:0.4195％CI:0.19-0.88，P=0.02)和聯(lián)合缺血事件(18.85％ vs.31.54％，HR:0.4595％CI:0.26-0.78，P=0.004)的風(fēng)險均顯著低于服用氯吡格雷患者，而發(fā)生聯(lián)合出血事件(32.79％ v

12、s.9.81％，HR:7.47，95％CI:4.11-13.58，P＜0.001)的風(fēng)險顯著高于服用氯吡格雷患者。在氯吡格雷敏感的患者中(375例)，服用替格瑞洛患者發(fā)生聯(lián)合缺血終點事件(18.18％ vs.26.79％，HR:0.5395％CI:0.28-0.99，P=0.05)的比例明顯低于服用氯吡格雷患者;兩組患者在主要缺血事件發(fā)生方面無差異(9.09％ vs.12.83％ HR:0.5195％CI:0.21-1.27，P=0.1

13、5);而服用替格瑞洛患者發(fā)生聯(lián)合出血事件(28.18％ vs.15.09％，HR:2.07，95％CI:1.09-3.96，P=0.03)的比例明顯高于服用氯吡格雷患者。在氯吡格雷不敏感的患者中，綜合終點事件的發(fā)生方面，服用替格瑞洛獲益明顯優(yōu)于服用氯吡格雷(11.48％ vs.16.82％，HR:0.56，95％CI:0.16-0.92，P=0.03)。
　　結(jié)論:替格瑞洛較氯吡格雷更為強(qiáng)有力的抗栓優(yōu)勢在基因型和血小板功能檢測判定

14、為氯吡格雷不敏感的患者中更為顯著?；诨蛐秃脱“骞δ軝z測判定氯吡格雷敏感性的差異，對于臨床選擇替格瑞洛和氯吡格雷的個體化抗血小板治療具有參考意義。
　　第三部分:ACS患者中ADP誘導(dǎo)的血小板纖維凝塊強(qiáng)度(MAADP)與替格瑞洛抗栓療效及不良事件的關(guān)系
　　目的:觀察TEG檢測的MAADP與替格瑞洛治療的ACS患者臨床終點事件的相關(guān)性。
　　方法:連續(xù)募集接受穩(wěn)定劑量替格瑞洛抗血小板治療的ACS患者。在穩(wěn)定劑量替格

15、瑞洛治療3-5天后，通過TEG檢測的MAADP評價替格瑞洛的抗血小板反應(yīng)性。當(dāng)MAADp＞47mm時判定為HTPR(high on-treatment platelet reactivity，治療期間高血小板反應(yīng)性)，MAADp＜31 mm時判定為LTPR(low on-treatmentplatelet reactivity，治療期間低血小板反應(yīng)性)。記錄6個月隨訪期內(nèi)患者臨床缺血和出血及替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生情況（具體定義同第一

16、部分）。
　　結(jié)果:共有341例服用穩(wěn)定劑量替格瑞洛的ACS患者入選。MAADP平均值為20.6±12.2％，分布范圍從1.2％到72.9％，且呈負(fù)偏態(tài)分布（高血小板抑制率）。根據(jù)HTPR和LTPR的判斷閾值，共有15例(4.40％)患者被判定為HTPR，279例(81.82％)患者被判定為LTPR。完成6個月隨訪的338例(99.12％)患者中，共有9例(9/338，2.66％)患者發(fā)生主要缺血終點事件，其中3例(1.09％)被

17、判定為LTPR，2例(4.26％)在治療窗范圍內(nèi)，4例(26.67％)被判定為HTPR(P＜0.001)。31例(31/338，9.17％)患者發(fā)生聯(lián)合缺血終點事件，其中20例(7.25％)被判定為LTPR，5例(10.64％)在治療窗范圍內(nèi)，6例(40.00％)被判定為HTPR(P=0.004)。PLATO主要出血共發(fā)生在7例患者(7/338，2.07％)中，所有患者均被判定為LTPR。PLATO次要出血共發(fā)生在36例(36/338，