acs個體化抗血小板治療

1、ACS個體化抗血小板治療黃石市中心醫(yī)院心內(nèi)科 李振龍,第一部分ACS為什么要抗血小板治療？抗血小板治療有何獲益？,急性冠脈綜合征（ACS）的概念,在冠狀動脈粥樣硬化病變的基礎(chǔ)上，病變斑塊不穩(wěn)定，繼而斑塊破裂、出血、血栓形成，引起冠狀動脈不完全或完全性堵塞，導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)血流量減少的一系列病理生理過程的臨床綜合征。,急性冠脈綜合征（ACS）分類,1、不穩(wěn)定心絞痛 （UA）2、ST段不抬高的急性心梗 （NSTEM

2、I）3、ST段抬高的急性心梗 （STEMI）,CK- MB或肌鈣蛋白升高,肌鈣蛋白多不升高,ACS的病理基礎(chǔ):易損斑塊,易損斑塊:進展快、易破裂、伴有血栓性并發(fā)癥可能性大的動脈粥樣硬化斑塊,Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.,穩(wěn)定斑塊,易損斑塊,血小板激活在ACS急性期血栓形成中的作用,膠原暴露,組織因子,,,血栓

3、,斑塊破裂內(nèi)皮損傷,,血管收縮,,血小板活化,血小板：粘附、聚集、釋放,,,凝血酶IIa,凝血酶原II,,,凝血瀑布,,纖維蛋白原,纖維蛋白,,,,,PF3,,,,血流減慢,血塊收縮,,,,,,,堅固,急性期后斑塊愈合緩慢，ACS病理基礎(chǔ)長期存在,Naghavi M, Libby P, Falk E, et al. Circulation. 2003;108(14):1664-72.Vizioli L, Muscari S, Mu

4、scari A. Int J Clin Pract. 2009;63(10):1509-15.,,ACS患者常伴有多個冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊，急性期后該病理基礎(chǔ)仍持續(xù)存在，有較高的再發(fā)風(fēng)險,ACS患者的規(guī)范化治療：抗血小板治療貫穿始終,阿司匹林臨床研究的薈萃分析：抗血小板治療顯著降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險,,,,Lancet, 2009: 1849-60,ATT協(xié)作組的2009年薈萃分析顯示阿司匹林二級預(yù)防：---降低嚴(yán)重心血管事件

5、發(fā)生險19%---降低主要冠脈血管事件發(fā)生風(fēng)險20%,阿司匹林+氯吡格雷雙抗治療獲益顯著,CURE研究：國際多中心、前瞻性、隨機雙盲平行對照研究28個國家508個中心，共納入癥狀發(fā)生24h內(nèi)入院的UA/NSTEMI患者12562例其中64%患者僅接受藥物治療，36%患者接受PCI和/或CABG治療波立維300mgLD/75mgMD+ASA組比安慰劑+ASA組相對缺血風(fēng)險顯著降低,,RRR=20%,(P<0.05),12個

6、月心血管死亡/非致死性心梗/卒中,非血運重建UA/NSTEMI患者,,RRR=18%,(P<0.05),血運重建UA/NSTEMI患者,阿司匹林+氯吡格雷雙抗治療獲益顯著,CHARISMA研究：另一項國際多中心、前瞻性、隨機雙盲安慰劑對照臨床研究既往MI患者3846例，發(fā)病至隨機化的中位時間23.6個月對于既往MI患者，波立維75mgMD +ASA組相比安慰劑+ASA組相對缺血風(fēng)險顯著降低,第二部分 抗血小板治療

7、（無論是單抗or雙抗）均顯著降低了ACS患者的心血管死亡/再發(fā)心梗 ACS患者的真實預(yù)后如何？,ACS后患者6個月累積死亡率高： ACS后患者需要更強化的院內(nèi)和出院后治療,ST段壓低,ST段抬高,T波倒置,10%,8%,6%,4%,2%,0%,0,30,60,90,120,150,180,從隨機分組開始的天數(shù),6個月死亡率,,,,,,,,,,,,,,,,,,Savonitto S. JAMA. 1999 24;281(8):7

8、07-13,8.9%,6.8%,3.4%,GUSTO-IIb研究結(jié)果,ACS后患者風(fēng)險的長期存在,UA/NSTEMI 的累積年死亡率,Toneja AK. Eur Heart J 2004;25:20:2013-18,各種死亡原因中70%因于心血管疾病!!!,UA/NSTEMI 4年內(nèi)的死亡原因,再發(fā)心梗其他心血管疾病腫瘤非心血管疾病,中國ACS患者院內(nèi)接受雙聯(lián)抗血小板治療極不充分,Gao R, Patel A, Gao W,

9、et al. Heart. 2008;94(5):554-60.,CPACS=中國急性冠脈綜合征臨床路徑研究（the Clinical Pathways for Acute Coronary Syndromes in China）,中國ACS患者出院后雙聯(lián)抗血小板治療依從性下降明顯,,25%,,,,,21%,6.5%,7.8%,5.4%,,Bi Y, Gao R, Patel A, et al. Am Heart J. 2009;1

10、57:509-516.e1.,出院后隨訪12月，雙聯(lián)抗血小板藥物使用率不足20％其中，氯吡格雷治療率下降最為明顯，不及出院時的1/2,第三部分ACS患者遠(yuǎn)期預(yù)后差，原因是多方面的什么是血小板反應(yīng)多樣性(variability of platelet response, VPR)， 當(dāng)前對血小板反應(yīng)多樣性的最新認(rèn)識特殊人群抗血小板治療,血小板反應(yīng)多樣性(VPR)：是指不同個體對抗血小板藥物治療反應(yīng)存在差異。低反應(yīng)者可能存在較高血栓

11、風(fēng)險，反之則增加出血風(fēng)險“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的說法是不準(zhǔn)確的,其實是血小板對于抗血小板藥物反應(yīng)多樣性的體現(xiàn)VPR的機制目前尚不明確，可能受臨床環(huán)境、遺傳及細(xì)胞等多種因素綜合影響新藥同樣存在VPR問題血小板反應(yīng)與臨床結(jié)局的相關(guān)性尚未明確,血小板反應(yīng)多樣性！當(dāng)前對血小板反應(yīng)多樣性的最新認(rèn)識,血小板反應(yīng)多樣性可能受多種因素影響,Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, e

12、t al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16.Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9.,血小板反應(yīng)多樣性,,,,臨床因素依從性差 劑量不足藥物吸收不佳 藥物相互作用,遺傳因素CYP基因多態(tài)性 GPIa基因多態(tài)性P2Y12基因多態(tài)性 GPIIIa基因多態(tài)性COX-1基因多態(tài)性,細(xì)胞因素血小板更新加速 CYP

13、3A 代謝活性降低ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上調(diào) COX-1抑制不充分 COX-2 mRNA過度表達(dá),VPR機制探討：已知因素只起部分作用，更多其它因素值得關(guān)注,已知的遺傳和非遺傳因素僅解釋了VPR機制中的(11.5%)CYP2C19基因多態(tài)性的影響在氯吡格雷反應(yīng)多樣性變化中只占5.2%,Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. J Am Coll Cardiol. 2

14、010;55(22):2427-34.,根據(jù)多元線性回歸模型，分析氯吡格雷反應(yīng)多樣性的影響因素,不同個體間治療前即存在VPR,且與治療后殘留血小板反應(yīng)顯著相關(guān),未用任何抗血小板藥物的健康人：治療前即存在血小板反應(yīng)多樣性，并與治療后殘留血小板反應(yīng)顯著相關(guān),Michelson AD, Linden MD, Furman MI, et al. J Thromb Haemost. 2007;5(1):75-81.,,研究旨在驗證治療前血小板反

15、應(yīng)多樣性的存在及對氯吡格雷治療后反應(yīng)的影響。共計納入健康志愿者25例，有或無冠心病(CAD, 根據(jù)冠脈造影判斷)的患者613例，通過4種獨立的全血流式細(xì)胞分析方法評估血小板反應(yīng)(20μm ADP)。,Pearson相關(guān)系數(shù)：r=0.8703, P<0.0001,接受ASA治療患者：治療前即存在血小板反應(yīng)多樣性，且多樣性不會因氯吡格雷治療而增加,藥代角度：新型P2Y12抑制劑或可減少或避免VPR,Schömig A. N

16、 Engl J Med. 2009;361(11):1108-11.,,,以往藥效學(xué)研究：基于健康人或穩(wěn)定性CAD患者,Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation. 2009;120(25):2577-85.Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation 2010;121:1188-99.,健康人(n=68),穩(wěn)定性CAD

17、(n=110),穩(wěn)定性CAD(n=123),穩(wěn)定性CAD(n=98),Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. Am Heart J. 2007;153(1):66.e9-16.Wallentin L, Varenhorst C, James S, et al. Eur Heart J. 2008;29(1):21-30.,,新型P2Y12抑制劑可更快速、強效且持久地抑制血小板聚集，發(fā)生血小

18、板低反應(yīng)比例低,最新臨床研究：對STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治療后均存在高比例VPR,為一項前瞻性、單中心、單盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治療，隨機分為普拉格雷組(60mg/10mg)和替格瑞洛組(180mg/90mgbid)，隨訪5天，分別在隨機時及隨機后1,2,6,24h以及5d時檢查血小板活性,Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et al. Circ Cardio

19、vasc Interv. 2012;5(6):797-804.,PRU=P2Y12反應(yīng)單位,藥代/藥效學(xué)與最新臨床研究的不一致，源自臨床實際中ACS患者特有的病理狀態(tài),藥代/藥效學(xué)分析,健康志愿者或穩(wěn)定性CAD,ACS,最新2項臨床研究,病變斑塊形態(tài)與組成復(fù)雜：斑塊數(shù)量/人↑ 壞死核心區(qū)域面積↑非鈣化斑塊↑ 斑塊面積↑薄纖維帽斑塊數(shù)量↑,血小板體積與數(shù)量差異：平均血小板體積↑（潛在促血栓形成活性高）血小板數(shù)量↓（

20、可能為血栓形成前狀態(tài)）,藥物吸收減少或作用延遲：血流動力學(xué)紊亂 全身血管收縮腎上腺素激活 嘔吐風(fēng)險↑年齡↑ 體重↑ 肝腎等合并癥↑多種藥物聯(lián)合使用,,,,van Velzen JE, de Graaf FR, Jukema JW, et al. Am J Cardiol. 2011;108(5):658-64.Ranjith MP, Divya R, Mehta VK, et al. J C

21、lin Pathol. 2009;62(9):830-3. Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.,血小板反應(yīng)與臨床結(jié)局：相關(guān)性尚不明確,新近多項臨床研究顯示，血小板功能檢測結(jié)果與臨床結(jié)局無明確相關(guān)性，通過檢測結(jié)果調(diào)整治療的策略并無顯著優(yōu)勢,1. Gurbel PA, Erlinge D, Ohman EM, et a

22、l. JAMA. 2012;308(17):1785-94.2. Varenhorst C, Koul S, Erlinge D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71. 3. Collet JP, Cuisset T, Rangé G, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,分析原因：目前檢測技術(shù)可能尚不成熟，指導(dǎo)臨床實踐為時過早,檢測

23、方法呈多樣化，但尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”研究間誘導(dǎo)劑濃度的不同研究間檢測時間點的不同無明確、公認(rèn)的臨界值定義其它原因？,歐美指南均未推薦血小板功能檢測為常規(guī)項目,,Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 ;60(7):645-81.Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011 .58(24):e44-122. Hamm CW,et al.European Hea

24、rt Journal.2011;32, 2999–3054. Ferraris VA,et al.Thorac Surg.2011 Mar;91(3):944-82.,Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ,特殊人群的抗血小板治療 --老年人,治療決策需個體化老年人同樣從ASA+氯吡格雷的治療方案中獲益急性期抗血小板藥物負(fù)荷劑量應(yīng)酌情降低或不用, ASA+氯吡格雷長期治療劑量無需改變，阿司匹林的劑量建議不要超過100mg,特殊人群的抗

25、血小板治療--腎功能不全患者,是ACS預(yù)后不良的獨立危險因素目前無證據(jù)顯示，對于腎功能不全患者需要調(diào)整阿司匹林及氯吡格雷的劑量 要正確評價腎功能，并據(jù)此調(diào)節(jié)GPIIb/IIIa受體拮抗劑的劑量。嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐清除率<30%）應(yīng)減量,特殊人群的抗血小板治療--手術(shù)或有創(chuàng)操作時的處理,擇期手術(shù)需平衡手術(shù)帶來出血和停藥后血栓事件風(fēng)險,決定是否停用抗血小板治療緊急手術(shù)服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需緊急進行

26、外科手術(shù)或圍術(shù)期有威脅生命的出血風(fēng)險時，建議輸血小板或給予止血藥物，如氨甲環(huán)酸,第四部分ACS抗血小板治療：缺血與出血的風(fēng)險平衡,ACS高缺血風(fēng)險者，出血風(fēng)險同樣增高,ACS患者的缺血、出血風(fēng)險相并行,Granger CB, Goldberg RJ, Dabbous O, et al. Arch Intern Med. 2003;163(19):2345-53.Tang EW, Wong CK, Herbison P. Am Hea

27、rt J.2007;153(1):29-35.Subherwal S, Bach RG, Chen AY, et al. Circulation. 2009;119(14):1873-82.,抗血小板治療: 預(yù)防缺血和增加出血的平衡,單一抗血小板藥,雙聯(lián)抗血小板藥,更強的血小板聚集抑制,Adapted from Gibson, AHA 2007,增加出血,降低缺血性事件率,出血已成為ACS治療中的一個重要預(yù)后指標(biāo),Steg PG, H

28、uber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64.,缺血和出血并發(fā)癥均可致命，長期死亡率是二者的“復(fù)合”結(jié)果減少出血事件成為進一步提高治療結(jié)果的主要目標(biāo),,小出血：臨床常見，顯著降低患者治療依從性,ACS患者(n=396)成功置入支架，接受ASA+普拉格雷≥1個月,Armero S, Bonello L, Berbis J, et al. Am J Ca

29、rdiol. 2011;108(12):1710-3.,1個月內(nèi)普拉格雷總停藥率6%*,1個月內(nèi)總體出血發(fā)生率13.6%,出血后過早停用抗血小板治療導(dǎo)致臨床結(jié)局更差,合并分析：納入PURSUIT, PARAGON A & B, SYNERGY四項RCTs，共26451例ACS患者,Chan MY, Sun JL, Wang TY, et al. Am Heart J. 2010;160(6):1056-1064.e2.,32.4

30、%患者發(fā)生院內(nèi)出血，其中近1/10出院后停用抗血小板藥物：出院后停用抗血小板藥物顯著增加6個月死亡/MI/卒中風(fēng)險(14.3% vs 用藥者7.8%，P<0.0001),PCI亞組分析：過早停用抗血小板治療對院內(nèi)PCI患者長期預(yù)后更具危險性雙聯(lián)抗血小板治療顯著減少死亡等主要臨床終點事件,,發(fā)生出血后抗血小板策略調(diào)整需基于缺血與出血風(fēng)險的平衡,,,對于心腦血管事件高?；颊?，如ACS、近期行PCI者，建議繼續(xù)雙抗治療過早停

31、用抗血小板藥物者臨床結(jié)局更差出血及出血導(dǎo)致的血流動力學(xué)異常也會增加血栓的風(fēng)險,,,缺血,出血,對于聯(lián)合使用多種抗栓藥物者，如發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量急性、嚴(yán)重出血威脅生命時，可能需暫時停藥對小出血者，可在監(jiān)測下繼續(xù)服用抗栓藥物,Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. Circulation. 2008;118(18):1894-909. 抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和

32、治療中國專家共識. 中華內(nèi)科雜志. 2009:48(7):607-11.Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054.,2015 AHA：最新公布了一種新型DAPT評分方法,-2 9,出血,缺血,評分＜

33、2意味著長期雙抗治療的出血風(fēng)險可能重于缺血獲益評分≥2分意味這缺血獲益重于出血風(fēng)險,DAPT評分是目前僅有的一個幫助ACS患者進行“個體化”DAPT治療的工具，可準(zhǔn)確識別患者出血和缺血風(fēng)險 是ACS患者出血和缺血的獨立預(yù)測因子 評分為各因素分?jǐn)?shù)之和（范圍：-2至9分）,ACS抗栓領(lǐng)域不斷進展，療效與安全性平衡成為治療選擇的關(guān)鍵,,爭取實現(xiàn)臨床凈獲益 (顯著療效+低出血風(fēng)險),隨著ACS抗拴力度增強，缺血事件↓，而