抗血小板藥物替格瑞洛中間體的合成工藝研究.pdf

1、隨著人們生活水平的提高、人口老齡化的加劇以及環(huán)境的不斷惡化，我國血栓性疾病的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢。血栓的形成是血栓性疾病的發(fā)病原因，而抗血小板藥物在預(yù)防和治療血栓性疾病中扮演重要角色，故尋找更加安全有效的抗血小板藥物具有重要意義。
　　目的：研究表明，ADP在血栓形成過程中起關(guān)鍵作用，臨床廣泛使用的抗血小板藥物是噻吩并吡啶類藥物，但其起效慢，不良反應(yīng)多。為了克服這些缺點，新一代抗血小板藥物替格瑞洛開發(fā)成功，它是第一個可

2、逆的P2Y12受體抑制劑，具有起效快，生物利用度高的特點?；谔娓袢鹇寰薮蟮氖袌鰞r值，其合成工藝研究具有重要的意義。本文旨在尋求一條適合進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)替格瑞洛中間體(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺的工藝合成路線。
　　方法：本文選取替格瑞洛重要中間體(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺作為研究對象，在討論了多條合成路線及反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上，基于工業(yè)化生產(chǎn)的考慮，選擇了一條操作簡單而且所用原料和試劑均廉價易得的

3、合成路線即：以1,2-二氟苯為原料，與氯乙酰氯發(fā)生傅克?；磻?yīng)生成?-氯代苯乙酮衍生物，然后依次經(jīng)過不對稱還原、環(huán)合環(huán)丙烷化、水解、氨化降解得到所需中間體。為了避開專利保護，我們還設(shè)計了一條新的合成路線，該路線以1,2-二氟苯為原料，與丁二酸酐發(fā)生傅克酰基化反應(yīng)，然后依次經(jīng)過酯化、不對稱還原、環(huán)丙烷化、水解、氨化降解得到所需中間體。
　　結(jié)果：對文獻(xiàn)路線進(jìn)行優(yōu)化，產(chǎn)率有所提高，對于新路線的工藝進(jìn)行摸索和優(yōu)化，達(dá)到較好的效果。