選擇性COX-2抑制劑對中軸脊柱關(guān)節(jié)炎的療效及血清DKK-1水平的影響.pdf

1、背景：
　　脊柱關(guān)節(jié)炎（spondyloarthritis，SpA）是一組具有相似臨床表現(xiàn)、病理生理學(xué)特征和遺傳學(xué)特征的慢性炎性風(fēng)濕性疾病，主要以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱受累為特征，部分病人還可以出現(xiàn)外周關(guān)節(jié)（如髖、膝、肩、踝關(guān)節(jié)）和心、肺、腎和神經(jīng)系統(tǒng)等受累表現(xiàn)。我國SpA發(fā)病率發(fā)約為0.2％-0.54%，男性患者多發(fā)于女性患者，多見于具有一定遺傳素質(zhì)的10-30歲青少年，在一定的環(huán)境因素影響下，人體免疫和炎癥系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂導(dǎo)致發(fā)病。SpA

2、根據(jù)臨床表現(xiàn)分為中軸型和外周型。中軸脊柱關(guān)節(jié)炎（ax-SpA）主要累及骶髂關(guān)節(jié)和脊柱，包括強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、非放射學(xué)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）等。SpA是一種異質(zhì)性疾病，疾病活動情況個體差異很大，隨著病情逐漸進(jìn)展，部分患者會出現(xiàn)關(guān)節(jié)侵蝕及骨贅形成，最終導(dǎo)致患者殘疾、喪失勞動能力，嚴(yán)重者影響到患者的生活質(zhì)量。所以 SpA的治療目標(biāo)除了改善臨床癥狀，還需找到一種可以延緩關(guān)節(jié)破壞及新骨

3、形成的治療方法。SpA的骨化機(jī)制可能與附著點和滑膜的炎癥、骨破壞以及骨形成三者之間平衡的紊亂有關(guān)。Wnt蛋白在骨重塑過程中至關(guān)重要，Dickopff相關(guān)蛋白1（DKK-1）是Wnt信號通路的天然抑制因子。研究表明AS的骨化與Wnt通路有關(guān)，且AS患者中DKK-1表達(dá)失衡。近年有研究表明Wnt/?-連環(huán)蛋白（Wnt/?-catenin）途徑與前列腺素（prostaglandin，PG）通路存在關(guān)聯(lián)，即前列腺素E2（prostaglandi

4、n E2，PGE2）可下調(diào)Wnt信號通路的負(fù)性調(diào)控因子DKK-1和硬骨素水平進(jìn)而上調(diào)Wnt途徑，啟動成骨過程。提示前列腺素抑制劑（如NSAIDs）也許可以阻斷新骨形成。有研究報道選擇性COX-2抑制劑塞來昔布（西樂葆）可以延緩AS脊柱影像學(xué)進(jìn)展，但具體機(jī)制尚不明了。艾瑞昔布是與塞來昔布作用機(jī)制相似的藥物，該類藥物是否會影響血清 DKK-1的水平進(jìn)而影響ax-SpA骨化機(jī)制，最終延緩骨贅的形成而達(dá)到改善病情的作用呢？觀察選擇性COX-2抑

5、制劑對ax-SpA的骨化機(jī)制及血清DKK-1水平的影響，為ax-SpA的治療提供新的理論依據(jù)，具有重要意義。
　　目的：
　　1.觀察選擇性COX-2抑制劑艾瑞昔布和塞來昔布治療ax-SpA患者在4周、12周的臨床指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)的變化和不良反應(yīng)；
　　2.檢測使用選擇性COX-2抑制劑治療前后ax-SpA患者血清DKK-1表達(dá)水平的差異；
　　3.分析ax-SpA患者血清DKK-1水平與臨床指標(biāo)、炎癥

6、指標(biāo)、影像學(xué)評分之間的相關(guān)性。
　　方法：
　　1.研究納入于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診就診的 ax-SpA患者60例，診斷符合2009年ASAS推薦的ax-SpA分類標(biāo)準(zhǔn)，符合相關(guān)入組排除標(biāo)準(zhǔn)；入組患者隨機(jī)給予選擇性COX-2抑制劑艾瑞昔布或塞來昔布200mg每天兩次治療，分別于基線、4周、12周觀察記錄患者各項臨床指標(biāo)（BASDAI評分、BASFI評分、患者總體評估、耳壁距、腰椎活動度、Schober試驗、前指地

7、距、踝間距）、炎癥指標(biāo)（ESR、CRP）的變化和不良反應(yīng)；SPARCC法對基線期、12周ax-SpA骶髂關(guān)節(jié)核磁共振進(jìn)行評分。
　　2.采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測ax-SpA患者基線期、12周血清 DKK-1的表達(dá)水平。
　　結(jié)果：
　　1.本研究共入組60例ax-SpA患者，最終完成12周隨訪者51例，納入臨床療效及安全性分析，分別為艾瑞昔布組25例，塞來昔布組26例。4周時與基線期相比，艾瑞昔布組與塞來昔布組患者在臨床

8、指標(biāo)（BASDAI評分、BASFI評分、患者總體評估、耳壁距、腰椎活動度、Schober試驗、前指地距、踝間距）和炎癥指標(biāo) ESR方面均較基線期改善，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；4周時CRP在塞來昔布組較基線下降，艾瑞昔布組較基線期升高，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。12周時艾瑞昔布組、塞來昔布組患者在臨床指標(biāo)、炎癥指標(biāo)方面較基線期均有改善，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪12周兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)

9、計學(xué)意義（P＞0.05）。
　　2.艾瑞昔布組與塞來昔布組患者12周SPARCC評分較基線期下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者12周與基線期血清DKK-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。
　　3.基線期艾瑞昔布組患者血清DKK-1水平與臨床指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、影像學(xué)評分無相關(guān)性，塞來昔布組血清DKK-1水平與臨床指標(biāo)中BASFI評分、Schober試驗呈相關(guān)性，分別為 BASFI(r=-0.048，P=