藥物聯(lián)合對多發(fā)性骨髓瘤的效應(yīng)及機(jī)制研究.pdf

1、本文對藥物聯(lián)合對多發(fā)性骨髓瘤的效應(yīng)及機(jī)制進(jìn)行了研究。本研究分為兩個部分;
　　第一部分：BKM120增強(qiáng)多發(fā)性骨髓瘤對硼替佐米的敏感性并克服耐藥。多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種進(jìn)行性且不可治愈性的漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，主要累及骨髓并可發(fā)生髓外浸潤。近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，其治療以聯(lián)合化療為主，目前臨床的一線化療藥物主要是蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）和免疫調(diào)節(jié)劑（來那度胺），由于病人的耐受性，腫瘤細(xì)胞的

2、耐藥性及較強(qiáng)的藥物副作用等原因，治療效果不佳，患者易復(fù)發(fā)，且再次化療效果差。因此，克服耐藥并減弱藥物副作用，尋找新的有效的治療方案極為重要。BKM120是一種 PI3K抑制劑，目前主要用于實(shí)體瘤的研究，處于臨床研究 II期。有研究表明，PI3K/AKT信號通路的活化在硼替佐米的耐藥過程中發(fā)揮重要作用，因此，我們將 PI3K/AKT信號通路抑制劑 BKM120與硼替佐米聯(lián)合使用，探索BKM120是否可以克服硼替佐米的耐藥，增加硼替佐米的抗

3、腫瘤作用。研究表明：⑴PI3K/AKT信號通路在硼替佐米耐藥中起重要作用。我們證實(shí)了硼替佐米確實(shí)能夠活化 PI3K/AKT信號通路，且該通路的基礎(chǔ)活化水平在多發(fā)性骨髓瘤耐藥細(xì)胞株中明顯高于敏感細(xì)胞株。⑵聯(lián)合使用BKM120在硼替佐米敏感和耐藥的細(xì)胞株都能顯著增強(qiáng)硼替佐米的抗腫瘤作用，誘導(dǎo)更多的骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。⑶BKM120通過抑制PI3K/AKT信號通路增強(qiáng)硼替佐米的抗腫瘤作用。⑷聯(lián)合使用BKM120在多發(fā)性骨髓瘤小鼠模型及原代骨髓

4、瘤細(xì)胞中也同樣能夠增強(qiáng)硼替佐米的作用。
　　第二部分：孟魯司特鈉通過抑制去泛素化酶誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡并與卡非佐米具有協(xié)同作用。孟魯司特鈉是一種白三烯受體抑制劑，臨床上用于治療哮喘。白三烯是通過5-脂氧合酶（5-lipooxygenase，5-LOX）途徑來源的一種脂肪酸，有研究表明，在許多腫瘤細(xì)胞和腫瘤組織中存在5-脂氧合酶的高表達(dá)，因此，白三烯可能是腫瘤治療的新的靶標(biāo)。在此基礎(chǔ)上，我們在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中進(jìn)行了研究，探索孟