藥物聯(lián)合對多發(fā)性骨髓瘤的效應(yīng)及機制研究.pdf

1、本文對藥物聯(lián)合對多發(fā)性骨髓瘤的效應(yīng)及機制進行了研究。本研究分為兩個部分;
　　第一部分：BKM120增強多發(fā)性骨髓瘤對硼替佐米的敏感性并克服耐藥。多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種進行性且不可治愈性的漿細胞惡性增殖性疾病，主要累及骨髓并可發(fā)生髓外浸潤。近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，其治療以聯(lián)合化療為主，目前臨床的一線化療藥物主要是蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）和免疫調(diào)節(jié)劑（來那度胺），由于病人的耐受性，腫瘤細胞的

2、耐藥性及較強的藥物副作用等原因，治療效果不佳，患者易復發(fā)，且再次化療效果差。因此，克服耐藥并減弱藥物副作用，尋找新的有效的治療方案極為重要。BKM120是一種 PI3K抑制劑，目前主要用于實體瘤的研究，處于臨床研究 II期。有研究表明，PI3K/AKT信號通路的活化在硼替佐米的耐藥過程中發(fā)揮重要作用，因此，我們將 PI3K/AKT信號通路抑制劑 BKM120與硼替佐米聯(lián)合使用，探索BKM120是否可以克服硼替佐米的耐藥，增加硼替佐米的抗

3、腫瘤作用。研究表明：⑴PI3K/AKT信號通路在硼替佐米耐藥中起重要作用。我們證實了硼替佐米確實能夠活化 PI3K/AKT信號通路，且該通路的基礎(chǔ)活化水平在多發(fā)性骨髓瘤耐藥細胞株中明顯高于敏感細胞株。⑵聯(lián)合使用BKM120在硼替佐米敏感和耐藥的細胞株都能顯著增強硼替佐米的抗腫瘤作用，誘導更多的骨髓瘤細胞發(fā)生凋亡。⑶BKM120通過抑制PI3K/AKT信號通路增強硼替佐米的抗腫瘤作用。⑷聯(lián)合使用BKM120在多發(fā)性骨髓瘤小鼠模型及原代骨髓

4、瘤細胞中也同樣能夠增強硼替佐米的作用。
　　第二部分：孟魯司特鈉通過抑制去泛素化酶誘導多發(fā)性骨髓瘤細胞凋亡并與卡非佐米具有協(xié)同作用。孟魯司特鈉是一種白三烯受體抑制劑，臨床上用于治療哮喘。白三烯是通過5-脂氧合酶（5-lipooxygenase，5-LOX）途徑來源的一種脂肪酸，有研究表明，在許多腫瘤細胞和腫瘤組織中存在5-脂氧合酶的高表達，因此，白三烯可能是腫瘤治療的新的靶標。在此基礎(chǔ)上，我們在多發(fā)性骨髓瘤細胞中進行了研究，探索孟