多發(fā)性骨髓瘤診治安排

1、多發(fā)性骨髓瘤診治安排,血三 龐宇慧,內容,病歷MM概念臨床表現診治安排,病歷,男，58歲主訴：食欲差、乏力3天現病史：3天前出現食欲差，乏力，無惡心嘔吐，無黑便及血便等，大便3-5天一次，無大便習慣性改變，無發(fā)熱，無牙齦出血及鼻出血等，未訴腹痛腹瀉，無咳嗽咯痰，無骨痛，就診于銅冶鎮(zhèn)衛(wèi),生院，查血常規(guī)：WBC 5.2×109/L,RBC 2.26×1012/L,MCV 95.1fl,MCH 29.2pg,MC

2、HC 308g/L,HGB 66g/L,PLT 96×109/L，未明確診治，來我院，門診以“貧血待查”收入院。既往史：2型糖尿病10年余，27天前訴右眼視物模糊，以嶺醫(yī)院診斷雙眼底出血查體：中度貧血貌,病歷,輔助檢查：血常規(guī)：WBC 4.6×109/L,RBC 2.37×1012/L,MCV 95.4fl,MCH 29.2pg,MCHC 308g/L,HGB 75g/L↓,PLT 51↓×

3、109/L生化：白蛋白 31.4g/L(35-55g/L) ↓ 血鈣 2.91mmol/L（2.03-2.7mmol/L） ↑ BUN 13.2mmol/L(2.86-8.2mmol/L)↑ CRE 175.8umol/L(40-97umol/L)↑,UA 648mmol/L(180-440mmol/L)↑,IgG 42.30g/L(8-17g/L)↑ IgA 0.22g/L(0.72-4.29g/L) ↓ IgM 0.12g/L(0

4、.29-3.44g/L) ↓,病歷,問題：進一步檢查？診斷？診療安排？,內容,一、病歷二、MM概念三、臨床表現四、診治安排,,多發(fā)性骨髓瘤的概念,多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）漿細胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并導致相關器官或組織損傷（ROTI）漿細胞惡性增殖性疾病骨髓中克隆性漿細胞異?！鷨慰寺∶庖咔虻鞍谆蚱淦巍嚓P器官或組

5、織損傷↓↓↓中位發(fā)病年齡65歲，僅3%45%,內容,一、病歷二、MM概念三、臨床表現四、診治安排,,臨床表現,CRAB癥狀：血鈣增高（Calcium elevation）、腎功能損害（Renal insufficiency）、貧血（Anemia）、骨質病變（Bone disease）反復細菌感染：免疫力下降導致，12個月內發(fā)作>2次高粘滯血癥等靶器官損害等。,骨髓瘤相關性器官或組織損害,,診治安排,一、診斷二、鑒別診

6、斷三、療效標準四、治療與檢測,,診治安排—必需檢測項目,血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能（包括白蛋白）、電解質（包括鈣離子）、凝血、血清蛋白電泳（包括M蛋白百分數）、血清β2微球蛋白（β2-MG）、外周血涂片（包括外周血漿細胞百分數）、血清免疫球蛋白定量尿液檢查：尿常規(guī)、24h尿輕鏈、尿免疫固定電泳骨髓檢查：骨髓細胞學涂片分類影像學檢查：骨骼平片（包括頭顱、頸椎、胸椎、腰椎、骨盆、股骨、肱骨）其他檢查：胸部CT、心電圖、腹部彩超,

7、,診治安排—對診斷或判斷預后有價值的項目,血液檢查：血清游離輕鏈、心功能不全及懷疑合并心臟淀粉樣變性患者中檢測肌鈣蛋白、N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）尿液檢查：24h尿蛋白定量、尿蛋白電泳（MM腎病及懷疑淀粉樣變性者）,,診治安排—對診斷或判斷預后有價值的項目,骨髓檢查：骨髓活檢＋免疫組化（骨髓免疫組化建議應包括抗體：CD5、CD19、CD23、CD25、CD20、CD38、CD56、CD138、κ、λ） 流式細胞術（建

8、議至少包括的免疫標記：CD45、CD138、CD38、CD56、CD19、κ、λ，有條件者可增加CD28、CD27、CD117、CD81、CD200)熒光原位雜交技術[建議CD138分選骨髓瘤細胞或同時行胞漿免疫球蛋白染色以區(qū)別漿細胞，檢測位點建議包括：IgH重排、17p-（P53缺失）、13q14缺失、lq21擴增；若FlsH檢測IgH重排陽性，則進一步檢測t(4;14）、t(11;14）、t(14;16）、t(14;20）等],,

9、診治安排—對診斷或判斷預后有價值的項目,影像學檢查：CT（平片未能提示而懷疑骨病變者以及需行三維重建者）MRI（懷疑髓外病及脊柱損傷及神經根受壓者）正電子發(fā)射計算機成像CT(PET一CT)（懷疑骨病變或髓外病變，評估病變部位增殖代謝情況）其他檢查：心臟彩色超聲（合功能不全及懷疑合并心臟淀粉樣變性者）腹部皮下脂肪或受累器官、部位活檢，需行剛果紅染色（懷疑淀粉樣變性者）,,診治安排,一、診斷二、鑒別診斷三、療效標準四、治療

10、與檢測,,診斷標準,主要標準：①組織活檢證明有漿細胞瘤或骨髓涂片檢查：漿細胞>30%，常伴有形態(tài)改變。②單克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中單克隆K或λ輕鏈>1g/24小時，并排除淀粉樣變。,次要標準：①骨髓檢查：漿細胞10%～30%。②單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述標準。③X線檢查

11、有溶骨性損害和（或）廣泛骨質疏松。 ④正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L, IgA<1.0g/L, IgG<6.0g/L。,凡滿足下列任一條件者可診斷為MM： 主要標準第1項+第2項；或第1項主要標準+次要標準② ③ ④中之一；或第2項主要標準+次要標準① ③ ④中之一；或次要標準① ②+次要標準 ③ ④中之一。,最低診斷標準 （同時符合下列二項）,①骨髓單克隆漿細胞≥10%(或雖<10%但

12、證實為克隆性)和/或活檢為漿細胞瘤且血清+尿出現單克隆M蛋白（低于主要診斷標準）；如未檢測出M蛋白，則需骨髓單克隆漿細胞≥30%和/或活檢為漿細胞瘤②骨髓瘤相關的器官功能損害（至少一項）,有癥狀或無癥狀MM診斷標準,有癥狀MM診斷標準:①符合MM的診斷標準。②出現任何ROTI。,無癥狀MM診斷標準:①符合MM的診斷標準。②沒有任何ROTI的癥狀與體征,分 型,IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型,輕鏈型雙克隆型

13、不分泌型,分期,Durie-Salmon分期體系 國際分期體系(ISS),多發(fā)性骨髓瘤分期系統(tǒng),診治安排,一、診斷二、鑒別診斷三、療效標準四、治療與檢測,,鑒別診斷,反應性漿細胞增多（RP）,骨轉移性癌、骨結核的溶骨性病變其他可以出現M蛋白的疾病,其他可以出現M蛋白的疾病√WM√MGUS√淀粉樣變性√孤立性漿細胞瘤（骨或髓外）√非霍奇金淋巴瘤（B細胞性）√Castleman病√CLL√POEMS√某些反應性

14、漿細胞增多√重鏈病√漿細胞白血病,診治安排,一、診斷二、鑒別診斷三、療效標準四、治療與檢測,,中國MM療效標準,嚴格意義的完全緩解（sCR）完全緩解(CR)接近完全緩解(nCR)非常好的部分緩解(VGPR)部分緩解(PR)微小緩解(MR),無變化(NC)平臺期疾病進展(PD)完全緩解后復發(fā),診治安排,一、診斷二、鑒別診斷三、療效標準四、治療與檢測,,治療原則,無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者予觀察，每3月

15、復查1次。有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現骨髓瘤相關性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應早治療。年輕骨髓瘤患者（≤ 65 歲） 首選自體干細胞移植者，誘導治療避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。老年骨髓瘤患者（> 65歲） 不建議移植。,年齡≤65歲適合autoSCT誘導治療方案,VAD±T(長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺)TD（沙利度胺+地塞米松）BD(硼替佐米+地塞米松)BAD (硼替佐米+阿霉素+地

16、塞米松)DVD(脂質體阿霉素+長春新堿+地塞米松)BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松),年齡>65歲或不適合autoSCT （血Cr≥176?mol/L）誘導治療方案,VAD (阿霉素+地塞米松±長春新堿)TD（沙利度胺+地塞米松）BAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質體阿霉素+長春新堿+地塞米松),年齡>65歲或不適合autoSCT（血Cr≤176?mol/L）誘導治療方案,以上方案

17、MP（馬法蘭+強的松）M2（環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強的松）MPV(馬法蘭+強的松+硼替佐米)MPT(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺),誘導治療監(jiān)測和管理,誘導治療期間每月（療程）復查一次檢查項目：血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細胞計數、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺（若臨床需要，可復查骨髓活檢）；推薦檢測血清游離輕鏈（如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。一般

18、化療方案在3~4個療程（含新藥方案可提前）時需對疾病進行療效評價，療效達MR(微小緩解)以上時【達不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NC（無變化），需更換治療方案】可用原方案繼續(xù)治療，各指標穩(wěn)定在3個月以上疾病轉入平臺期,完全緩解（CR）,必須符合以下所有條件：血清和尿M蛋白免疫固定電泳均為陰性；軟組織漿細胞瘤消失；溶骨病變在范圍或數量上沒有增加；骨髓漿細胞<5％（如對不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少間隔6周或以上骨髓檢查，其漿細

19、胞均<5％）。,嚴格意義的完全緩解（sCR）、接近完全緩解（nCR）,sCR在CR的基礎上，血清游離輕鏈比值正常和骨髓（免疫組化或免疫熒光法）未發(fā)現克隆性漿細胞。,nCR除免疫固定電泳陽性以外，其它各項指標均達到CR標準。,非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）,VGPR：血M蛋白下降≥90％和尿輕鏈<100mg/24h但又未達到CR標準。,PR：必須符合以下所有條件血清M蛋白下降≥50％（對不分泌型骨髓瘤，要求骨

20、髓漿細胞下降≥50％）；24h尿輕鏈下降≥90％或小于200mg/24h；軟組織漿細胞瘤縮小≥50％；溶骨病變在范圍或數量上沒有增加。,微小緩解（MR）,必須符合以下所有條件：血清M蛋白水平下降25％－49％（不分泌型骨髓瘤的骨髓中漿細胞下降25％－49％）；24h尿輕鏈下降50％－89％但大于200mg/24h；軟組織漿細胞瘤縮小25％－49％；溶骨病變在范圍或數量上沒有增加。,無變化（NC）、平臺期,NC：介于微小緩解

21、和疾病進展之間。,平臺期：無進行性骨髓瘤相關性器官或功能損害的證據以及M蛋白和24h尿輕鏈分泌水平變化<25％并持續(xù)3個月以上。,疾病進展（PD）,在治療過程中或在平臺期重新出現以下一項或多項情況：血清M蛋白水平上升>基線水平的25％和/或絕對值增加>5g/L；24h尿輕鏈分泌增加>基線水平的25％和/或絕對值增加200mg；骨髓漿細胞比例增加>基線水平的25％，絕對值增加10％；原有的溶骨損害或軟

22、組織漿細胞瘤體積較前增大；出現新的溶骨病變或軟組織漿細胞瘤；出現其他原因不能解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣>2.8mmol/L或11.5mg/dL）。,CR后復發(fā),在曾經完全緩解的患者中出現以下一項或多項情況：血清免疫固定電泳或蛋白電泳重新發(fā)現M蛋白；骨髓漿細胞比例≥5％；出現新的溶骨性病變；軟組織漿細胞瘤；不能用其他原因解釋的高鈣血癥（校正后的血清鈣>2.8mmol/L）。,維持治療,維持治療時機：不進行干

23、細胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進行自體造血干細胞移植后達到VGPR及以上療效后進行,維持治療藥物：反應停50~200mg/d，QN強的松50mg/d,QOD干擾素3MU, QOD,維持治療階段的監(jiān)測和管理,維持階段如無ROTI的證據第一年每3個月復查以上指標；第二年以上每6個月復查以上指標。,自體干細胞移植,自體造血干細胞移植常在在有效化療后3-4療程后進行；有可能進行自體造血干細胞移植的患者避免使用含烷化劑和

24、亞硝基脲類藥物。第一次自體干細胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進行第二次自體干細胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內進行。第一次自體干細胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進行觀察或維持治療，也可以試驗進行二次自體干細胞移植，但病人不一定獲益。,異基因干細胞移植,對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進行自體-降低預處理方案的異基因干細胞移植；降低預處理方案的異基因干細胞移植一般在自體干細胞移植后半年內進行。清髓性異基因干細胞

25、移植移植可在年輕患者中進行。,原發(fā)耐藥MM的治療,換用未用過的新的方案進行繼續(xù)治療；換用新的方案治療后如能獲得PR及以上療效者，可考慮行自體干細胞移植；符合臨床試驗者，進入臨床試驗。,MM復發(fā)的治療,化療后復發(fā):①緩解后半年以內復發(fā)，換用以前未用過的新方案②緩解后半年以上復發(fā)，可以試用原誘導緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案。③進行干細胞移植（自體、異基因）,移植后復發(fā):①異基因移植后復發(fā)：供體淋巴細胞輸注，使用以前

26、未使用的、含新藥的方案。②自體干細胞移植后復發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細胞移植,多發(fā)性骨髓瘤骨病發(fā)生機制,骨病發(fā)生最常見的病因之一為多發(fā)性骨髓瘤，發(fā)生率可達70%～95% 。其發(fā)生機制關鍵在于：,Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001, 27(3):165-176.,最終導致骨代謝失衡,激活破骨細胞,抑制成骨細胞活性,,,,,多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現,多發(fā)性骨髓瘤骨病的臨床表現包

27、括：病理性骨折壓縮性骨折高鈣血癥骨痛,,胸背痛（20%）腰骶部痛最為常見（70%）其他部位疼痛（10%）,骨病的治療,①雙膦酸鹽：包括氯膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸、伊班膦酸。靜脈制劑使用時嚴格掌握輸注時間，使用前后注意監(jiān)測腎功能，使用時間目前沒有定論，一般不少于2年 。②手術治療：在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術治療，有癥狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱后凸成形術；③放療：劇烈的疼痛，止痛效果不佳時，

28、可以局部低劑量放療，在干細胞采集前，避免全身放療。,雙膦酸鹽類藥物治療,常用雙膦酸鹽的推薦用法：療程：從多發(fā)性骨髓瘤骨病確診后就開始使用，總療程建議持續(xù)2年以上，直至出現明顯副作用或患者體力狀態(tài)出現明顯下降。,E. Terpos, et al. Ann Oncol. 2009; 20(8): 1303-17.,其他并發(fā)癥處理,高鈣血癥 水化、利尿： 使用雙膦酸鹽； 糖皮質激素和/或降鈣素,貧血可考慮促紅細胞

29、生成素治療高粘滯血癥血漿置換,感染 積極治療各種感染，按免疫低下原則進行處理,腎功能不全 水化利尿，（減少尿酸形成和促進尿酸排泄） 有腎功能衰竭者，應積極透析 慎用非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥 避免靜脈腎盂造影,病歷—進一步檢查,尿β2球蛋白 1.067mg/L(0-0.32mg/L)↑,血β2球蛋白 3.499mg/L(0.8-2.8mg/L)↑尿輕鏈κ 1100mg/L(<185mg/L)↑λ<50

30、mg/L(0-50mg/L)正常范圍，血κ輕鏈 1550g/L(62.9-135mg/L)↑，血λ輕鏈680mg/L(31.3-72.3mg/L)↓骨髓穿刺：紅細胞緡錢樣排列，漿細胞稍多見顱骨平片：顱骨多發(fā)點狀低密度心電圖：竇性心律，ST異常腹部彩超：膽囊壁欠光滑，肝胰脾雙腎腹腔未見明顯異常染色體：46,XY[6],病歷,診斷：多發(fā)性骨髓瘤IgG κⅢA （ Durie-Salmon分期）Ⅱ (ISS分期)治療：BD方案

31、BD×3療程后評估：無變化,小結—概念+臨床表現,1、MM概念：多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是漿細胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并導致相關器官或組織損傷（ROTI）。2、MM臨床表現：血鈣增高（Calcium elevation）、腎功能損害（Renal insufficiency）、貧血（Anemia）、骨質病變（Bone dise

32、ase）,小結—鑒別診斷,2、鑒別診斷：§1）反應性漿細胞增多（RP）, 2）骨轉移性癌、骨結核的溶骨性病變§3）其他可以出現M蛋白的疾病 ：     WM ü     MGUSü    淀粉樣變性ü    孤立性漿細胞瘤（骨或

33、髓外）ü    非霍奇金淋巴瘤（B細胞性）ü    Castleman病ü    CLLü    POEMSü    某些反應性漿細胞增多ü    重鏈病ü  

34、0; 漿細胞白血病,小結—診療計劃,3、診療計劃：1）診斷：主要標準、次要標準、最低標準2）分型 14種3）分期Durie-Salmon分期體系國際分期體系(ISS),小結—診療計劃,4）治療原則：ü無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者予觀察，每3月復查1次。ü有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現骨髓瘤相關性器官功能衰竭的骨髓瘤患者應早治療。ü年輕骨髓瘤患者（≤ 65 歲）

35、首選自體干細胞移植者，誘導治療避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。ü老年骨髓瘤患者（> 65歲）不建議移植。,小結—診療計劃,5）年齡>65歲或不適合autoSCT （血Cr≥177mol/L）誘導治療方案 VAD (阿霉素+地塞米松±長春新堿)TD（沙利度胺+地塞米松）PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)DVD(脂質體阿霉素+長春新堿+地塞米松),小結—診療計劃,6）年齡>65歲

36、或不適合autoSCT（血Cr≤176mol/L）誘導治療方案 以上方案MP（馬法蘭+強的松）M2（環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強的松）MPV(馬法蘭+強的松+硼替佐米)MPT(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺),小結—診療計劃,7）誘導治療監(jiān)測和管理誘導治療期間每月（療程）復查一次檢查項目：血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細胞計數、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺（若臨床需要，可復查骨髓活檢）；推薦檢測血清游

37、離輕鏈（如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。,小結—診療計劃,8）療效評估：一般化療方案在3~4個療程（含新藥方案可提前）時需對疾病進行療效評價療效達MR以上時（達不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NC，需更換治療方案）可用原方案繼續(xù)治療各指標穩(wěn)定在3個月以上疾病轉入平臺期。,小結—診療計劃,9）療效標準：嚴格意義的完全緩解（sCR）完全緩解(CR)接近完全緩解(nCR)非

38、常好的部分緩解(VGPR)部分緩解(PR)微小緩解(MR)無變化(NC)平臺期疾病進展(PD)完全緩解后復發(fā),小結—維持治療,維持治療時機：不進行干細胞移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進行自體造血干細胞移植后達到VGPR及以上療效后進行維持治療藥物：反應停50~200mg/d，QN強的松50mg/d,QOD干擾素3MU, QOD,小結—維持治療階段的監(jiān)測和管理,維持階段如無ROTI的證據第一年每3個月復