類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎達(dá)標(biāo)治療與Cyr61、IL-6、IL-17等相關(guān)影響因素的臨床研究.pdf

1、背景：
　　類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎癥為基礎(chǔ)病理改變的慢性持續(xù)性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為對稱性、雙手及雙足等關(guān)節(jié)受累，是致殘的主要疾病之一。隨著致病情緩解風(fēng)濕病藥物（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）的不斷發(fā)展，尤其是生物制劑的問世，RA的預(yù)后得到了極大的改善，由此提出了―達(dá)標(biāo)治療‖(Treat-to-target,

2、T2T)的新理念，也稱為目標(biāo)控制（Tight control），對改善RA預(yù)后的意義重大，RA的達(dá)標(biāo)治療也逐漸被廣泛接受和認(rèn)可。2014年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（The Europen League Against Rheumatism，EULAR）和2015年亞太風(fēng)濕病聯(lián)盟（Asia Pacific League of Associations for Rheumatology，APLAR）均強調(diào)：所以RA患者應(yīng)已達(dá)到臨床緩解或者低疾病活動度

3、為目標(biāo)，即―達(dá)標(biāo)治療‖。然而在臨床實踐中，目前國內(nèi)外RA患者的達(dá)標(biāo)治療率普遍偏低，僅為5％-64%，與理想目標(biāo)仍有很大差距，因此，探討影響RA患者達(dá)標(biāo)治療的相關(guān)因素顯得至關(guān)重要。
　　近年來研究發(fā)現(xiàn)，富含半胱氨酸蛋白61（cysteine-rich61，Cyr61）、白細(xì)胞介素6（interleukin6，IL-6）、IL-17作用于RA患者的成纖維樣滑膜細(xì)胞（fibroblast-like synovial,FLS）及其他炎癥細(xì)

4、胞，促進(jìn)TNF-α、IL-1、IL-2、IL-8、巨噬細(xì)胞-粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte—macrophage colony stimulating factor,GM-CSF）等多種炎性細(xì)胞因子的釋放，放大炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織損傷、滑膜增生及關(guān)節(jié)破壞，控制這些炎癥細(xì)胞因子對疾病緩解可能具有重要意義。而目前Cyr61、IL-6、IL-17與RA達(dá)標(biāo)治療之間相關(guān)性系統(tǒng)研究尚不多見。因此，探討臨床真實實踐中RA的達(dá)標(biāo)治療的影響因

5、素及與Cyr61、IL-6、IL-17的相關(guān)性具有實際的意義。
　　目的：
　　調(diào)查RA的達(dá)標(biāo)治療情況，分析其影響因素；同時探討Cyr61、IL-6、IL-17水平對RA發(fā)生發(fā)展中的作用及對達(dá)標(biāo)治療的影響，從而進(jìn)一步提高RA患者的達(dá)標(biāo)治療率。
　　方法：
　　病例對照研究。選擇2014年8月至2015年6月份安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕科門診及住院的RA患者患者300例及年齡、相比匹配的正常對照組40例，入選的R

6、A患者均符合美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）1987年或2010年RA診斷標(biāo)準(zhǔn)。詳細(xì)記錄RA患者的臨床資料、實驗室指標(biāo)，治療的藥物種類及使用時間，對所有RA患者進(jìn)行28關(guān)節(jié)疾病活動度評分（Disease Activity Scorein28 Joints,DAS28），計算達(dá)標(biāo)率；RA患者行雙手X線射片并進(jìn)行分期。用酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme-linked Immunosorb

7、ent Assay,ELISA）檢測血清中Cyr61、IL-6、IL-17水平。
　　結(jié)果：
　　1.300例RA患者治療達(dá)到疾病控制共110例，達(dá)標(biāo)率36.7%，其中完全緩解（DAS28≤2.6）74例（24.7%），低疾病活動（DAS28≤3.2）36例（12%），未達(dá)標(biāo)190例（63.3%）。
　　2.全部RA患者給予抗風(fēng)濕病治療，其中正規(guī)DAMRAs治療三個月以上患者181例（60.3%），未正規(guī)DMARDs治

8、療者119（39.7%）。正規(guī)治療組與未正規(guī)治療組的達(dá)標(biāo)率分別為48.6%和18.5%（χ2=28.070，P＜0.001)，完全緩解率分別為35.4%和8.4%（χ2=28.074，P＜0.001）。2組均使用小劑量糖皮質(zhì)激素（平均劑量為7.5mg）或非甾體抗炎藥，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　3.達(dá)標(biāo)組與未達(dá)標(biāo)組臨床及實驗室指標(biāo)的比較：達(dá)標(biāo)組患者較未達(dá)標(biāo)組年齡輕、SJC/TJC少、VAS評分/PtGA/PGA/HAQ得分低，關(guān)節(jié)功能

9、分級低、RF高滴度陽性率低，ESR/CRP水平低、DMARDs正規(guī)治療率高、MTX、HCQ、TGP使用率高，統(tǒng)計學(xué)差異均有意義（P均＜0.05）。
　　4.正常對照組、達(dá)標(biāo)組、未達(dá)標(biāo)組之間IL-6、IL-17水平的比較：三組血清IL-6、IL-17濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。IL-6、IL-17水平：RA組明顯高于正常對照組（P＜0.05），未達(dá)標(biāo)組明顯高于達(dá)標(biāo)組（P＜0.05）。而各組間Cyr61差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P

10、＞0.05）。
　　5.RA患者Cyr61、IL-6、IL-17水平在不同性別（男/女）、年齡（年齡＞50歲 vs年齡≤50歲）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
　　6.正常對照組、非早期RA組、早期RA組血清Cyr61、IL-6、IL-17比較：三組血清IL-6、IL-17水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。血清IL-6、IL-17水平：RA組高于正常對照組（P＜0.05），而早期組與非早期RA組血清IL-6、IL-17水平及各組間

11、血清Cyr61水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。
　　7.正常對照組、RF陰性或低滴度陽性組、RF高滴度陽性組血清Cyr61、IL-6、IL-17水平的比較：三組血清Cyr61、IL-6、IL-17水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。RF陽性組血清IL-6、IL-17水平、RF陰性組血清Cyr61、IL-6水平均明顯高于正常對照組（P均＜0.05），RF陽性組IL-17水平高于RF陰性組（P＜0.05）。
　　8.正常

12、對照組、抗CCP陰性或低滴度陽性組、抗CCP高滴度陽性組血清IL-6、IL-17水平的比較：三組血清IL-6、IL-17水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而Cyr61差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?？笴CP陽性組血清IL-6、IL-17水平、抗CCP陰性組血清Cyr61、IL-6水平均明顯高于正常對照組（P均＜0.05），抗CCP陽性組IL-17水平明顯高于抗CCP陰性組（P＜0.05）。
　　9.正常對照組、骨侵蝕組、無骨

13、侵蝕組血清Cyr61、IL-6、IL-17水平的比較：三組L-6、IL-17水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而Cyr61水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。骨侵蝕組與無骨侵蝕組IL-6、IL-17水平均高于正常對照組，無骨侵蝕組Cyr61高于正常組（P＜0.05）；而骨侵蝕組與無骨侵蝕組之間血清Cyr61、IL-6、IL-17水平，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。
　　10.血清Cyr61、IL-6、IL-17之間及與臨

14、床及實驗室指標(biāo)相關(guān)性分析：RA患者血清中血清Cyr61水平與RF、抗CCP呈負(fù)相關(guān)性（P＜0.005）；IL-6與TJC、SJC、VAS、PtGA、PGA、CRP、ESR、DAS28呈正相關(guān)性（P＜0.05）； IL-17與年齡、TJC、VAS、PtGA、PGA、ESR、CRP、RF、DAS28、關(guān)節(jié)功能分級呈正相關(guān)性（P＜0.05）；RA患者血清中IL-6與IL-17呈正相關(guān)（P＜0.001），而Cyr61與IL-6、IL-17之間無

15、明顯相關(guān)性（P＞0.05）。
　　11.達(dá)標(biāo)治療影響因素的回歸分析：以RA達(dá)標(biāo)治療率作為應(yīng)變量，以年齡、VAS評分、PGA、HAQ、關(guān)節(jié)功能分級、CRP、RF、DAMRDs正規(guī)治療、MTX、HCQ、TGP、IL-6、IL-17為自變量，進(jìn)行回歸分析顯示，VAS評分、CRP、RF、關(guān)節(jié)功能分級、HCQ是影響RA達(dá)標(biāo)治療的獨立影響因素。
　　結(jié)論：
　　1.本研究臨床實踐中RA治療達(dá)標(biāo)率36.7%，正規(guī)使用 DMARDs治

16、療組達(dá)標(biāo)率（48.6%）明顯高于未正規(guī)使用DMARDs治療組（18.5%），正規(guī)治療對達(dá)標(biāo)治療具有重要的作用。
　　2、年齡、VAS、PGA、HAQ、CRP、RF、關(guān)節(jié)功能分級、MTX、HCQ、TGP均可能影響RA達(dá)標(biāo)治療，而VAS、CRP、RF、關(guān)節(jié)功能分級、HCQ為RA達(dá)標(biāo)治療的獨立影響因素。
　　3.RA患者血清IL-6、IL-17水平與病情活動明顯相關(guān)；Cyr61可能與RA自身抗體RF和CCP有一定的相關(guān)性，但尚需進(jìn)