類風濕關節(jié)炎系統(tǒng)損害及疾病活動與IL-6、IL-17、JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13等相關性臨床研究.pdf

1、背景:
　　類風濕關節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一種以關節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖咝约膊。壳按蠖鄶?shù)研究主要集中在關節(jié)方面，而RA除關節(jié)病變外，也可引起系統(tǒng)受累如心血管、呼吸，腎臟、血液、神經(jīng)等系統(tǒng)的損害[1]。RA的發(fā)病機制較復雜，目前已證實眾多的細胞因子參與其發(fā)病，以腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素6（interleukin-6，IL-6）等細胞因子為靶點的

2、生物制劑已經(jīng)成功應用于臨床，但仍有一部分患者病情持續(xù)進展，因此需進一步研究RA發(fā)病過程中可能涉及的細胞因子及信號通路的調(diào)控。
　　IL-6是一種來源廣泛的多功能的細胞因子，在RA發(fā)病中起重要作用，能夠參與血管翳的形成，引起骨與軟骨破壞[2]，并可能引起心、肺、腎等系統(tǒng)損害。近年來發(fā)現(xiàn)Th17細胞是RA重要的效應T細胞，其分泌的白介素17（interleukin-17，IL-17）是Th17細胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用重要的特異性細胞因子[

3、3]，在RA發(fā)病中發(fā)揮重要作用。Janus激酶/信號轉導與轉錄激活子（Janus Kinase/signal transducers and activators of transcription，JAK/STAT）信號通路是近幾年RA研究的熱點，IL-6、TNF-α、IL-17、 IL-21等諸多細胞因子都是通過影響JAK-STAT通路從而在RA的發(fā)病中起作用，該通路在RA發(fā)病過程中呈持續(xù)激活狀態(tài)，靶向抑制JAK通路可改善RA的病理過

4、程。IL-6通過參與STAT通路促進滑膜成纖維細胞中基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs），如MMP-1、MMP-3及MMP-13的表達，引起關節(jié)及軟骨破壞。
　　正是由于基礎研究，轉化醫(yī)學的實施，近年來已將IL-6拮抗劑用于臨床RA的治療，托珠單抗（tocillizumab）是一種重組人源化IL-6受體單克隆抗體，其不僅有效改善RA患者的關節(jié)癥狀，使疾病達到緩解，還可以改善RA系統(tǒng)損害的表

5、現(xiàn)，包括糾正貧血、改善抑郁焦慮等等。
　　IL-6、IL-17、JAK/STAT及MMPs在RA患者系統(tǒng)受累中的作用及其關系，國內(nèi)外研究尚未見報道，本文擬檢測RA患者IL-6、IL-17、JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13的表達，探討其與RA系統(tǒng)損害及疾病活動的關系。
　　目的:
　　1.通過測定血清IL-6，IL-17，JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13的水平，同時探討其相互之間及與RA疾病活

6、動之間的關系。
　　2.調(diào)查統(tǒng)計RA的系統(tǒng)損害及合并癥和并發(fā)癥情況，并分析其影響因素；同時探討IL-6，IL-17，JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13與RA系統(tǒng)受累之間的關系。
　　方法:
　　1.收集RA患者124例及正常對照48例，酶聯(lián)免疫吸附法（Enzyme-linked Immunosorbent Assay,ELISA）測定血清IL-6、IL-17水平。詳細記錄患者的一般情況、臨床癥狀及各實驗室指

7、標，了解RA系統(tǒng)受累發(fā)生率及與疾病活動性關系，分析IL-6、IL-17與系統(tǒng)受累及疾病活動的關系。
　　2.為進一步調(diào)查和驗證RA系統(tǒng)損壞及與炎癥細胞因子的關系，再次選取安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科門診及住院的RA患者136例為RA組。另外選取同期于我院體檢中心體檢的健康人40名為正常組，詳細記錄患者臨床、實驗室檢查、超聲及影像學資料、系統(tǒng)損害及合并癥和并發(fā)癥情況及治療過程。采用ELISA法檢測血清中IL-6，JAK3，ST

8、AT3，MMP-3,MMP-13的水平，并進行分析。
　　結果:
　　1.IL-6、IL-17與RA系統(tǒng)損害及疾病活動的相關性
　　1.1.RA組較正常組血清IL-6、IL-17水平均明顯升高，RA中重度活動組較低疾病活動組血清IL-6、IL-17水平明顯升高，低疾病活動組較正常組其血清IL-6水平顯著增高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。
　　1.2.124例RA患者有系統(tǒng)受累85例（68.55%），無系統(tǒng)

9、受累39例（31.45%）。其中心血管損害34例（27.42%），呼吸損害18例（14.52%），血液損害53例（42.74%），泌尿損害14例（11.29%），消化損害12例（9.68%），內(nèi)分泌損害10例（8.06%），神經(jīng)肌肉骨骼損害8例（6.45%）。其中心血管、呼吸、血液系統(tǒng)累及最多，兩組之間差異顯著（P<0.05）。
　　1.3.系統(tǒng)受累組較無系統(tǒng)受累組DAS28、CRP顯著升高（P<0.01），IL-6水平呈上升趨勢

10、，但差異無統(tǒng)計學意義。
　　1.4.IL-6與SJC、TJC、VAS評分、PtGA評分、PGA評分、CRP、ESR、血小板計數(shù)、球蛋白水平、DAS28呈顯著正相關（P<0.05）；IL-17與TJC、VAS評分、PtGA評分、PGA評分、RF、CRP、ESR、尿酸、DAS28關節(jié)功能分級呈正相關（P<0.05）。
　　1.5.正規(guī)DMARDs治療組中有系統(tǒng)損害及合并癥和并發(fā)癥的患者有60例(63.83%)，未正規(guī)治療組有25

11、例(83.33%)，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。正規(guī)治療組DAS28、CRP水平顯著降低（P<0.05）。治療達標組和未達標組中有系統(tǒng)受累分別為52.27%、77.5%（P<0.05）。
　　2.IL-6、JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13與RA系統(tǒng)損害及疾病活動的相關性
　　2.1.RA患者血清IL-6、JAK3、STAT3、MMP-13水平較正常組均顯著增高（P<0.05）。中重度活動組（DAS≥3.2

12、）IL-6、JAK3水平顯著高于低疾病活動組（DAS28<3.2）（P<0.05）。
　　2.2.136例RA患者中有系統(tǒng)受累者共95例（69.85%），其中心血管系統(tǒng)損害32.35%；呼吸系統(tǒng)29.41%；血液系統(tǒng)27.94%；泌尿系統(tǒng)10.29%；消化系統(tǒng)16.18%；內(nèi)分泌系統(tǒng)7.35%；骨骼系統(tǒng)5.88%；神經(jīng)系統(tǒng)6.62%。系統(tǒng)損害組JAK3、STAT3水平較無系統(tǒng)損害組顯著增高（P均<0.05）。
　　2.3.相

13、關性分析：單因素線性回歸分析顯示IL-6與ESR、CRP、HAQ評分呈正相關，與病程呈負相關；JAK3與抗CCP抗體、STAT3呈正相關；STAT3與系統(tǒng)損害、抗CCP抗體、JAK3呈正相關(P均<0.05)；多因素線性回歸分析進一步顯示:JAK3與STAT3呈正相關（β=0.503，P<0.001），STAT3與抗CCP抗體（β=0.168,P=0.027）、JAK3（β=0.469，P<0.001）呈正相關,IL-6與病程呈負相關（

14、β=-0.209，P=0.016）。多元Logistic回歸分析：病程（OR=1.045，95%CI：1.002-1.089）和血小板增多（OR=1.005，95%CI：1.000-1.010）是心血管系統(tǒng)損害的危險因素；CRP（OR=1.021，95%CI：1.008-1.035）是呼吸系統(tǒng)損害的危險因素；病程（OR=1.090，95%CI：1.015-1.170）是內(nèi)分泌病變的危險因素；IL-6（OR=1.036，95%CI：1.0

15、07-1.065）是骨骼系統(tǒng)損害的危險因素（P均<0.05）。
　　2.4.達標治療與RA系統(tǒng)損害
　　2.4.1.正規(guī)DMARDs治療組系統(tǒng)受累發(fā)生率62.22%，未正規(guī)治療組系統(tǒng)受累發(fā)生率為84.78%（P<0.05）。正規(guī)治療組其DAS28評分、STAT3水平顯著低于未正規(guī)治療組(P<0.05)。達標組中有系統(tǒng)受累者22例(48.89%)，未達標組中有系統(tǒng)受累73例(80.22%)，其差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

16、
　　結論:
　　1.RA除關節(jié)受累外，有明顯的系統(tǒng)損害及合并癥和并發(fā)癥，且發(fā)生率較高，本研究中兩組病例均顯示發(fā)生率高達約70%。低疾病活動組系統(tǒng)受累發(fā)生率明顯低于中重度活動組。疾病緩解有利于減少系統(tǒng)受累的發(fā)生，治療達標對改善RA系統(tǒng)受累具有明顯的意義。
　　2.RA組IL-6、IL-17、JAK3、STAT3、MMP-13水平顯著高于正常組，其與RA的發(fā)病密切相關。中重度活動組血清IL-6、IL-17、JAK3水平顯