黃曲霉毒素、微囊藻毒素暴露與原發(fā)性肝癌發(fā)生關(guān)聯(lián)的病例對(duì)照研究.pdf

1、背景與目的：
　　原發(fā)性肝癌(Hepatocellular Carcinoma，HCC)是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，而我國(guó)新發(fā)肝癌約占全球新發(fā)肝癌54％。乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染、黃曲霉毒素(Aflatoxins，AFs)暴露是全球原發(fā)性肝癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，但顯然不足以解釋全部病因。其他生物毒素，如微囊藻毒素(Microcystins，MCs)可能在原發(fā)性肝癌發(fā)生中起重要作用。重慶市位于

2、長(zhǎng)江中上游地區(qū)，氣候溫?zé)岢睗?，特別適合黃曲霉菌及藍(lán)藻的生長(zhǎng)，人群有廣泛暴露黃曲霉毒素和微囊藻毒素的風(fēng)險(xiǎn)。該地區(qū)具有較高的原發(fā)性肝癌發(fā)病率，但未見(jiàn)關(guān)于生物毒素暴露與原發(fā)性肝癌發(fā)生關(guān)聯(lián)的規(guī)范性病例對(duì)照研究報(bào)道。
　　因此，本研究擬采用病例對(duì)照流行病學(xué)方法分析黃曲霉毒素、微囊藻毒素暴露與原發(fā)性肝癌的發(fā)生關(guān)聯(lián)，并分別分析微囊藻毒素、黃曲霉毒素與其他危險(xiǎn)因素聯(lián)合暴露的交互作用，為原發(fā)性肝癌的預(yù)防提供新策略。
　　方法：
　　以重

3、慶市三所醫(yī)院（第三軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院、第三軍醫(yī)大學(xué)附屬大坪醫(yī)院及重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）為基礎(chǔ)，開(kāi)展1∶1病例對(duì)照研究，病例與對(duì)照按年齡(±3歲)、同性別進(jìn)行配對(duì)。根據(jù)原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除藥物性肝損傷、酒精肝損傷等明確病因引起的肝癌，納入原發(fā)性肝癌病例214例。對(duì)照為同時(shí)期、非腫瘤、無(wú)消化系統(tǒng)疾病的患者，共招募214例。問(wèn)卷調(diào)查包括個(gè)人基本信息、生活習(xí)慣（吸煙、飲酒、飲茶、飲食）、疾病史、家族史等方面內(nèi)容。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)原

4、發(fā)性肝癌病例組和對(duì)照組血清MC-LR、血清AFB1-ALB加合物以及尿AFB1-N7-GUA加合物水平，采用二元Logistic回歸分析生物毒素暴露與HCC的發(fā)生關(guān)聯(lián)，并分析生物毒素與其他危險(xiǎn)因素聯(lián)合暴露在HCC致病中交互作用。
　　結(jié)果：
　　1.HCC病例組平均年齡為（50.74±9.67）歲，對(duì)照組為（51.15±9.90）歲;兩組的男女比例均為183∶31。經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，HCC病例組和對(duì)照組在年齡、性別、民族、教育、

5、職業(yè)分布均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　2.經(jīng)年齡、性別、吸煙、飲酒、腫瘤家族史、糖尿病等因素校正，二元Logistic回歸分析顯示，HBV感染依然是重慶地區(qū)原發(fā)性肝癌發(fā)生最重要的危險(xiǎn)因素，其比值比(Odd ratio，OR)值為58.462(28.388～120.397)。
　　3.血清AFB1-ALB加合物在病例組中位數(shù)顯著高于對(duì)照組（病例組vs對(duì)照組:146.23vs72.42ng/g白蛋白，P＜0.001），但尿AFB1-N7

6、-GUA加合物的中位數(shù)在兩組無(wú)顯著差異（病例組vs對(duì)照組:0.17vs0.14ng/mg肌酐，P=0.210）。經(jīng)HBV、吸煙、飲酒、腫瘤家族史、糖尿病等因素校正，發(fā)生HCC的OR值分別為1.9(95％CI:1.1～3.4)、2.1(95％CI:1.03～4.2)。
　　4.黃曲霉毒素和HBV、飲酒、糖尿病聯(lián)合暴露存在正交互作用，AFB1-ALB加合物與這三項(xiàng)因素的交互作用強(qiáng)度指數(shù)(Synergism index，S)分別為4.7

7、(95％CI.:2.8～7.9)、3.5(95％CI:1.0～12.0)、12.4(95％CI:1.8～84.2);AFB1-N7-GUA加合物與上述三項(xiàng)聯(lián)合暴露的S值分別為1.9(95％CI:1.1～3.1)、2.0(95％CI:1.1～3.6)、2.0(95％CI:1.1～3.6)。
　　5.經(jīng)HBV、吸煙、飲酒、腫瘤家族史、糖尿病、黃曲霉毒素等因素的校正，血清MC-LR高暴露是HCC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=2.9，95％C

8、I:1.5～5.5)。若按血清MC-LR內(nèi)暴露水平四分位分析，可見(jiàn)隨著血清MC-LR暴露水平(Q2、Q3、Q4)的增加，HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也逐漸遞增，OR值分別為1.5(95％CI:0.6～3.8)，3.0(95％CI:1.2～7.4)和4.4(95％CI:1.7～10.9)。
　　6.血清MC-LR與HBV、飲酒聯(lián)合暴露存在正交互作用，S值分別為3.4(95％CI:2.3～5.0)、7.9(95％CI:1.4～43.8)。但與黃曲霉

9、毒素聯(lián)合暴露卻存在負(fù)交互效應(yīng)(S=0.4，95％CI:0.3～0.6)。
　　結(jié)論：
　　HBV感染依然是重慶地區(qū)原發(fā)性肝癌的最重要的危險(xiǎn)因素（OR=58.462）。AFs(OR=1.9～2.1)、MCs(OR=2.9)暴露均是該地區(qū)原發(fā)性肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且人群暴露MCs發(fā)生原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)比AFs更高。
　　AFs與HBV(S=1.9～4.7)、飲酒(S=2.0～3.5)、糖尿病(S=2.0～12.4)聯(lián)合暴

10、露都分別存在正交互作用;MCs與HBV(S=3.4)、飲酒(S=7.9)聯(lián)合暴露存在正交互作用，而與AFs(S=0.4)聯(lián)合暴露卻存在負(fù)交互作用。
　　創(chuàng)新性：
　　1.采用同一人群同時(shí)研究環(huán)境中兩種生物毒素（黃曲霉毒素、微囊藻毒素）暴露與原發(fā)性肝癌發(fā)生關(guān)聯(lián)。
　　2.在中國(guó)西南地區(qū)同時(shí)采用黃曲霉毒素的兩項(xiàng)生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，黃曲霉毒素暴露是該地區(qū)原發(fā)性肝癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并發(fā)現(xiàn)黃曲霉毒素與HBV、飲酒、糖尿病聯(lián)合暴露

11、在原發(fā)性肝癌致病過(guò)程中具有顯著的正交互效應(yīng)。
　　3.首次檢測(cè)肝癌人群中血清MC-LR水平，發(fā)現(xiàn)MC-LR是原發(fā)性肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與HBV、飲酒聯(lián)合暴露在原發(fā)性肝癌致病過(guò)程中呈正的交互效應(yīng)。
　　4.首次發(fā)現(xiàn)微囊藻毒素與黃曲霉毒素聯(lián)合暴露在人群原發(fā)性肝癌致病過(guò)程中具有顯著的負(fù)交互效應(yīng)，這與預(yù)期結(jié)果及前期實(shí)驗(yàn)報(bào)道相反。目前，我們推測(cè)微囊藻毒素可能競(jìng)爭(zhēng)性消耗黃曲霉毒素代謝酶類(lèi)，減少黃曲霉毒素的活化，可能導(dǎo)致具有致癌性的

12、黃曲霉毒素加合物減少。
　　局限性：
　　首先，本研究是基于醫(yī)院的病例對(duì)照研究，可能存在一定的選擇偏倚。其次，部分肝癌患者是術(shù)后進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，且問(wèn)卷內(nèi)容復(fù)雜，可能存在回憶偏倚以及信息偏倚。再次，未檢測(cè)血清中所有的微囊藻毒素亞型，可能低估微囊藻毒素在原發(fā)性肝癌致病中的效應(yīng)。最后，本研究觀察到微囊藻毒素和黃曲霉毒素具有顯著負(fù)交互效應(yīng)，未進(jìn)行下一步的機(jī)制探索和解釋。
　　未來(lái)計(jì)劃：
　　在未來(lái)的工作中，我們將進(jìn)一步