青少年的成年起病型糖尿病及糖尿病周圍神經病變的分子遺傳學研究.pdf

1、糖尿病是一種由遺傳與環(huán)境因素共同參與并相互作用的疾病，其發(fā)生發(fā)展的分子遺傳學機制尚未闡明。此外，不同種族間糖尿病的遺傳易感性存在差異。因而本論文在中國人群中開展糖尿病病因學探索，一方面聚焦于青少年的成年起病型糖尿病5型，探討肝細胞核因子1β基因大片段缺失、重復在中國漢族特殊糖尿病人群中的發(fā)生情況。另一方面，聚焦于糖尿病周圍神經病變，探討中國人2型糖尿病易感位點與外周神經功能的相關性。本論文的主要內容與結果如下：
　　1.中國漢族特

2、殊糖尿病人群中肝細胞核因子1β基因大片段缺失、重復篩查研究
　　本研究旨在運用多重連接探針擴增技術（Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification，MLPA）對糖尿病伴腎臟功能異常和/或腎臟結構異常的患者進行大片段缺失、重復篩查和臨床表型研究。了解上海及其周邊地區(qū)肝細胞核因子1β（hepatocyte nuclear factor1β，HNF-1β）基因大片段缺失、重復發(fā)生情況。入

3、選101例糖尿病伴腎臟結構異常和/或腎功能受損的患者（直接測序法未檢測出存在肝細胞核因子1β基因突變），運用MLPA技術進行HNF-1β基因大片段缺失、重復篩查，并進行臨床表型分析。結果顯示，在糖尿病伴腎臟結構異常和/或腎功能受損的患者中發(fā)現(xiàn)1例多發(fā)腎囊腫伴右腎發(fā)育不全、雙子宮、胰腺體尾部萎縮患者存在HNF-1β整個基因雜合性缺失。該患者在糖尿病與腎病病情或是其他臨床表現(xiàn)上，與HNF-1β基因點突變患者無明顯差異，使用胰島素后血糖水平處

4、于可控狀態(tài)，且其治療方案與部分點突變患者相似，除了在糖尿病診斷年齡上早于點突變患者的平均年齡。HNF-1β基因大片段缺失在中國上海及其周邊地區(qū)特殊類型糖尿病人群中發(fā)生率較低，約占臨床表型疑似青少年的成年起病型糖尿病5型（Maturity onset diabetes of theyoung5，MODY5）患者的1％。
　　2.中國人2型糖尿病易感位點與外周神經功能的關聯(lián)研究
　　本研究探討中國人2型糖尿病易感位點與中國漢族2

5、型糖尿病患者外周神經功能的相關性。入選1900例2型糖尿病患者，對所有受試者進行神經傳導檢查來評估其外周神經功能。選取10個中國人2型糖尿病易感位點PPARG-rs1801282、IGF2BP2-rs7651090、CDKAL1-rs7756992、CDKN2A/2B-rs10811661、IDE-KIF11-HHEX-rs1111875、TCF7L2-rs7903146、HNF1β-rs4430796、KCNQ1-rs2237892、

6、SLC30A8-rs13266634和KCNJ11-rs5219，用基質輔助激光解析電離飛行時間質譜的方法對其進行基因型分型。研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病人群中，KCNJ11-rs5219（E23K）和與神經傳導檢查各參數存在相關性，校正年齡、2型糖尿病病程及HbA1c后，結果顯示：傳導速度Z-score：β：0.113，P=0.01；波幅Z-score：β：0.133，P=0.01；潛伏期Z-score：β：-0.116，P=0.01；總Z

7、-score：β：0.106，P=0.036。CDKAL1-rs7756992和TCF7L2-rs7903146與波幅Z-score存在相關性（校正年齡、病程及HbA1c后P值分別為0.028和0.016），但與傳導速度Z-score（校正年齡、病程及HbA1c后P值分別為0.393和0.281）及潛伏期Z-score（校正年齡、病程及HbA1c后P值分別為0.286和0.273）不存在相關性。其余7個單核苷酸多態(tài)性（single nu