RNA前體選擇性剪接建模與預(yù)報(bào).pdf

1、選擇性剪接是真核生物在后轉(zhuǎn)錄過(guò)程中最為重要的調(diào)控機(jī)制之一。經(jīng)過(guò)二十多年的研究，盡管生物學(xué)家們已經(jīng)初步了解了選擇性剪接的模式、過(guò)程以及某些調(diào)控因子的功能，但是還遠(yuǎn)沒(méi)有掌握選擇性剪接的真實(shí)調(diào)控機(jī)理。近年來(lái)，隨著科學(xué)家們對(duì)某些疾病(尤其是癌癥)研究的深入，選擇性剪接作為導(dǎo)致疾病的重要來(lái)源之一越來(lái)越得到重視。目前，在高通量芯片技術(shù)和高通量測(cè)序技術(shù)的推動(dòng)下，全基因組范圍內(nèi)研究選擇性剪接的調(diào)控機(jī)制正在成為生物界最為前沿、最為熱門的話題之一。然而，目

2、前該領(lǐng)域的研究基本上還處于生物實(shí)驗(yàn)階段，本文最大的創(chuàng)新之處在于受選擇性剪接的分子生物學(xué)過(guò)程的啟發(fā)，首次通過(guò)模型來(lái)對(duì)選擇性剪接調(diào)控因子及其功能進(jìn)行預(yù)測(cè)。 本文首先對(duì)選擇性剪接的分子生物學(xué)過(guò)程，最新的研究技術(shù)和調(diào)控因子預(yù)測(cè)方法進(jìn)行了較為詳細(xì)的綜述。 其次詳細(xì)設(shè)計(jì)了基于外顯子芯片數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法和數(shù)據(jù)處理流程，目標(biāo)是找出具有統(tǒng)計(jì)意義的發(fā)生選擇性剪接差異的外顯子，這些外顯子的表達(dá)量差異和周圍區(qū)域的候選模體信息將作為下一步模型的輸入

3、。 在上述分子生物機(jī)理研究和外顯子芯片數(shù)據(jù)分析的基礎(chǔ)上，建立了一種線性的選擇性剪接模型，該模型將兩種狀態(tài)下選擇性剪接的差異考慮為多個(gè)調(diào)控因子的綜合作用，通過(guò)外顯子包含貢獻(xiàn)值來(lái)評(píng)價(jià)每個(gè)候選模體對(duì)剪接差異的貢獻(xiàn)。在搜索調(diào)控因子結(jié)合模體的環(huán)節(jié)，如果通過(guò)遞歸最小二乘算法，計(jì)算時(shí)間無(wú)法接受，因此本文引入了蟻群算法，采用并行計(jì)算。這種智能的啟發(fā)式搜索算法大大提高了搜索效率。此外，本文還分析了各種參數(shù)設(shè)置對(duì)模型搜索結(jié)果的影響。 線性模

4、型能快速有效地從大量的待選模體中提取出最為重要的調(diào)控因子，這對(duì)于從海量的生物數(shù)據(jù)中提取最為主要的信息來(lái)說(shuō)，是很有意義的。為了進(jìn)一步研究提取的調(diào)控因子的具體調(diào)控功能，基于線性模型預(yù)測(cè)的結(jié)果，本文設(shè)計(jì)了基于模糊理論和支持向量機(jī)的功能預(yù)報(bào)模型。該模型經(jīng)樣本訓(xùn)練，能從以下三個(gè)方面對(duì)選擇性剪接調(diào)控因子的功能進(jìn)行預(yù)測(cè)、分析與評(píng)價(jià)： (1)預(yù)測(cè)單個(gè)調(diào)控因子對(duì)剪接差異的調(diào)控功能； (2)評(píng)價(jià)某一調(diào)控因子的功能受其他調(diào)控因子的影響；