基于數(shù)據(jù)挖掘的基因選擇性剪接調(diào)控機(jī)制分析.pdf

1、在真核生物中，基因表達(dá)主要包括轉(zhuǎn)錄、剪接和翻譯三個過程?；蚣艚邮腔虮磉_(dá)過程中的核心步驟?；蜻x擇性剪接是指一個基因可以編碼多個蛋白質(zhì)。基因選擇性現(xiàn)象在真核生物中普遍存在?；蚣艚邮莻€高度調(diào)控的過程，多種調(diào)控信號參與其中，主要包括:剪接位點，剪接調(diào)控元件和分支位點。根據(jù)剪接調(diào)控元件的剪接功能和所處的位置，剪接調(diào)控元件可以分為四類:外顯子剪接增強(qiáng)子，外顯子剪接抑制子，內(nèi)含子剪接增強(qiáng)子和內(nèi)含子剪接抑制子。這些信號共同合作調(diào)控產(chǎn)生成熟RNA

2、、編碼蛋白。通過分析和建模這些調(diào)控信號，對全面認(rèn)識調(diào)控信號的功能、理解基因選擇性剪接過程具有重要意義。大量研究表明，異?；蜻x擇性剪接是一種重要的致病機(jī)制?；蚪M突變改變基因剪接調(diào)控信號，誘發(fā)異?；蜻x擇性剪接，是導(dǎo)致疾病發(fā)生的重要原因。為了深入了解基因選擇性剪接調(diào)控機(jī)制和在剪接層面理解突變的致病機(jī)制，本文通過應(yīng)用序列模式挖掘建模分析了剪接調(diào)控元件和剪接位點序列，并進(jìn)一步量化研究了基因組突變對這兩類信號的影響。
　　本文主要研究工

3、作和創(chuàng)新之處如下:
　　(1)全面分析了剪接調(diào)控元件的功能屬性，及其基因變異對剪接調(diào)控影響。首先根據(jù)剪接調(diào)控元件的序列特性，選擇并驗證了序列模式挖掘方法對調(diào)控元件剪接功能的量化識別能力,隨后利用該方法預(yù)測發(fā)現(xiàn)了潛在的新的剪接調(diào)控元件;然后通過定量分值計算發(fā)現(xiàn)，不同剪接元件展示出相似的功能;緊接著統(tǒng)計剪接調(diào)控元件的位置頻率，發(fā)現(xiàn)了多重調(diào)控元件頻率特性;最后分析了外顯子突變和單核苷酸多態(tài)性的剪接影響。由實驗結(jié)果得出:a.誘發(fā)外顯子跳躍

4、事件的突變具有更大的概率破壞了外顯子增強(qiáng)子、并產(chǎn)生外顯子抑制子;b.相較于模擬突變，單核苷酸多態(tài)性破壞外顯子增強(qiáng)子和抑制子的概率降低。
　　(2)應(yīng)用序列模式挖掘方法，研究癌癥體細(xì)胞剪接位點區(qū)域突變對剪接的影響。首先，提取了所有落在剪接位點區(qū)域的癌癥體細(xì)胞單核苷酸突變。然后對比單核苷酸多態(tài)性，隨機(jī)突變和癌癥體細(xì)胞剪接位點區(qū)域突變?nèi)N突變的剪接分值的改變情況，結(jié)果顯示癌癥突變明顯弱化了剪接位點信號強(qiáng)度;最后使用TCGA RNA-se