手性抗抑郁藥物度洛西汀的合成研究.pdf

1、度洛西汀是有效的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，主要用于治療抑郁癥和緩解糖尿病性周圍神經(jīng)痛的藥物。本論文主要研究了關(guān)鍵中間體(S)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成新方法，進而制備了具有高光學(xué)純度的(S)-度洛西汀。 采用3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮的不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備了(S)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺，研究了手性催化劑、氫源試劑、反應(yīng)溶劑、溫度、催化劑用量等因

2、素對反應(yīng)的影響。發(fā)現(xiàn)以0.5 mol％Ru-TsDPEN(單對甲苯磺酰1，2-二苯基-乙二胺)為催化劑，甲酸鈉為氫源試劑，在甲醇-水混合溶劑中反應(yīng)，能夠以很高的對映選擇性和良好的化學(xué)產(chǎn)率獲得(S)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺。我們也篩選了其他的手性單磺酰二胺、氨基醇配體與金屬釕、銠、銥構(gòu)成的催化劑，但得到更低的對映選擇性和產(chǎn)率。研究了在表面活性劑存在的反應(yīng)，但未能明顯改善反應(yīng)的速度、產(chǎn)率和對映選擇性。此外也研究了在

3、手性BINAP-Ru催化劑存在下，3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮的不對稱催化氫化反應(yīng)，得到了較差的產(chǎn)率和對映選擇性。 我們也研究了外消旋的N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺的化學(xué)拆分方法，分別采用L-酒石酸芐酯和(S,S)-聯(lián)二萘酚作為手性主體進行包結(jié)拆分，以及用L-二乙酰酒石酸和L-二苯甲酰酒石酸作為手性拆分劑進行成鹽拆分。雖然詳細研究了溶劑、溫度、拆分物質(zhì)的摩爾比等條件的影響，但未能得到高光學(xué)純度的