手性抗抑郁藥物度洛西汀的合成研究.pdf_第1頁(yè)
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1、度洛西汀是有效的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑,主要用于治療抑郁癥和緩解糖尿病性周圍神經(jīng)痛的藥物。本論文主要研究了關(guān)鍵中間體(S)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺的合成新方法,進(jìn)而制備了具有高光學(xué)純度的(S)-度洛西汀。 采用3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮的不對(duì)稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備了(S)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺,研究了手性催化劑、氫源試劑、反應(yīng)溶劑、溫度、催化劑用量等因

2、素對(duì)反應(yīng)的影響。發(fā)現(xiàn)以0.5 mol%Ru-TsDPEN(單對(duì)甲苯磺酰1,2-二苯基-乙二胺)為催化劑,甲酸鈉為氫源試劑,在甲醇-水混合溶劑中反應(yīng),能夠以很高的對(duì)映選擇性和良好的化學(xué)產(chǎn)率獲得(S)-N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺。我們也篩選了其他的手性單磺酰二胺、氨基醇配體與金屬釕、銠、銥構(gòu)成的催化劑,但得到更低的對(duì)映選擇性和產(chǎn)率。研究了在表面活性劑存在的反應(yīng),但未能明顯改善反應(yīng)的速度、產(chǎn)率和對(duì)映選擇性。此外也研究了在

3、手性BINAP-Ru催化劑存在下,3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮的不對(duì)稱催化氫化反應(yīng),得到了較差的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性。 我們也研究了外消旋的N,N-二甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺的化學(xué)拆分方法,分別采用L-酒石酸芐酯和(S,S)-聯(lián)二萘酚作為手性主體進(jìn)行包結(jié)拆分,以及用L-二乙酰酒石酸和L-二苯甲酰酒石酸作為手性拆分劑進(jìn)行成鹽拆分。雖然詳細(xì)研究了溶劑、溫度、拆分物質(zhì)的摩爾比等條件的影響,但未能得到高光學(xué)純度的

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