阿帕替尼治療惡性腫瘤不良反應的單中心觀察性研究.pdf

1、研究背景:
　　惡性腫瘤危害著人們的康健和生活，其在全球范圍內的死亡率和發(fā)病率均在逐步上升。惡性腫瘤的治療一直備受關注，也是醫(yī)學工作者努力的重要方向。惡性腫瘤的診療是多學科的綜合性治療，目前針對惡性病變的診治方法大致包含外科手術、內科治療、放射治療、介入等。然而如今現有的各種診療方法依舊無法滿足臨床工作的需求。近十幾年來靶向抗腫瘤藥物不斷地被探索并取得突破，取得越來越大的臨床獲益，為惡性病變的治療和控制帶來了新的希望。分子靶向治療

2、是針對惡性病變發(fā)生及發(fā)展過程中細胞信號轉導及其他生物學途徑的治療手段，將腫瘤相關分子作為靶點，通過對特定靶點的作用，直接遏制病變的生長、遷移等過程。與傳統化療藥物相比，對腫瘤細胞更具針對性，減少對正常細胞的損傷，其針對特異性靶點的特征也有利于實現個體化治療。依照抗腫瘤靶向藥物的作用機理，可把它們劃分成兩個大類:小分子化合物（主要是小分子酪氨酸激酶抑制劑）和大分子單克隆抗體。甲磺酸阿帕替尼（艾坦）為2014年經國家食品藥品管理監(jiān)督總局(C

3、FDA)批準上市的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，用于晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線及三線以上治療。阿帕替尼的作用機制主要為高度選擇性抑制血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶，阻斷VEGF與其受體結合之后的胞內信號轉導，因而阻止腫瘤新生血管的形成，達到抗腫瘤的作用。上市前幾項臨床試驗顯示阿帕替尼有較好的安全性，嚴重毒副作用發(fā)生率較低。目前阿帕替尼用于多種實體瘤的幾項臨床試驗正在進行。在臨床工作中，必要時阿帕替尼也用于除胃癌之

4、外的其他瘤種。
　　目的:
　　進一步觀察并分析阿帕替尼在臨床應用中的安全性;初步探討基因多態(tài)性與阿帕替尼不良反應的相關性。
　　材料與方法:
　　將2016年7月至12月期間在山東大學齊魯醫(yī)院應用阿帕替尼治療惡性腫瘤的患者的臨床資料進行收集和分析。收集的信息包括:姓名、性別、年齡、疾病、治療線數、ECOG評分、藥物劑量。對這部分病人進行定期電話隨訪等方式監(jiān)測其不良反應，并將不良反應按照CTCAE4.03進行分級

5、。納入標準:經病理證實為惡性腫瘤;阿帕替尼單藥治療;服用阿帕替尼之前無明顯的血象、肝腎功能的異常。排除標準:用藥時間小于10天;用藥后未定期監(jiān)測血常規(guī)和肝腎功。
　　對發(fā)生嚴重不良反應（3-4級）的患者，在取得患者同意的情況下，抽取靜脈血檢測其CYP3A4*1B、CYP3A5*3、CYP2C9*3的基因多態(tài)性。
　　統計學處理采用SPSS17.0軟件。多因素分析采用logistic回歸分析，組間比較采用x2檢驗。以P＜0.0

6、5為差異具有統計學意義。
　　結果:
　　1、患者基本資料
　　最終納入患者49人。之中包含:肺癌14人，胃惡性腫瘤9人，卵巢癌6人，結直腸癌4人，乳腺癌4人，肉瘤3人，食管癌2人，十二指腸癌2人，胰腺癌2人，膽管癌2人，牙齦癌1人。男性24人，女性25人。中位年齡53歲。ECOG評分:0分17人，1分19人，2分13人。治療線數在3線以下:20人，3線及3線以上29人。初始劑量:250mg5人，425mg2人，500

7、mg32人，675mg6人，850mg4人。
　　2、不良反應統計
　　不良反應發(fā)生率為100％，嚴重不良反應發(fā)生率為59.2％。不良反應發(fā)生率前五位分別為:高血壓(57.1％)、手足綜合征(42.9％)、食欲減退(42.9％)、乏力(40.8％)、蛋白尿(37.1％)，嚴重不良反應（3-4級）發(fā)生率前四位為:高血壓(32.7％)、手足綜合征(12.2％)、口腔炎(8.2％)、腹瀉(8.2％)。
　　嚴重不良反應的發(fā)生

8、與腫瘤的部位有關，消化系統高于非消化系統(x2=5.408，P＜0.05)，與其他因素無關。嚴重高血壓這一不良反應的發(fā)生和ECOG評分有關，ECOG評分低者，嚴重高血壓的發(fā)生率高(P＜0.05)，和其它因素無關。嚴重手足綜合征的發(fā)生與年齡、性別等因素均無關。
　　3、單核苷酸位點基因多態(tài)性
　　將10名發(fā)生嚴重不良反應的患者的血樣進行CYP3A4*1B、CYP3A5*3、CYP2C9*3單核苷酸位點的基因多態(tài)性檢測。CYP3

9、A4*1B的基因頻率為0％，CYP3A5*3的基因頻率為75％，CYP2C9*3基因頻率為0％。
　　結論:
　　1、阿帕替尼的不良反應發(fā)生率和嚴重不良反應發(fā)生率均較高。高血壓、手足綜合征的發(fā)生率最高。
　　2、消化系統腫瘤患者嚴重不良反應的發(fā)生率高于非消化系統的患者。
　　3、ECOG評分低的患者嚴重高血壓的發(fā)生率較高。
　　4、阿帕替尼嚴重不良反應的發(fā)生可能與CYP3A4*1B、CYP3A5*3、CYP