阿德福韋酯不良反應(yīng)

1、阿德福韋酯不良反應(yīng),藥品不良反應(yīng)信息通報制度是我國藥品監(jiān)督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度?！端幤凡涣挤磻?yīng)信息通報》（以下簡稱《通報》）公開發(fā)布以來，對推動我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作，保障廣大人民群眾用藥安全起到了積極作用。,,在日前舉行的山東省醫(yī)師協(xié)會感染科醫(yī)師分會召開的學術(shù)年會上，王磊在發(fā)言中強調(diào)，最近8個月，該院發(fā)現(xiàn)了大約30例阿德福韋酯不同程度的不良反應(yīng)?！坝捎诎⒌赂ｍf酯應(yīng)用面廣，使用量大，醫(yī)生應(yīng)重視該藥的使用安全問題。

2、”,,說明書語焉不詳　　據(jù)王磊介紹，慢性乙肝治療的關(guān)鍵是抗病毒治療，通過抗病毒治療可以持續(xù)抑制病毒復(fù)制，延緩病情的進展，改善預(yù)后?？诜暮塑眨ㄋ幔╊愃莆锸锹砸腋慰共《咀钪饕乃幬铮哂幸种撇《拘Я?、安全性好、適應(yīng)證廣等優(yōu)點，比如拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋酯。阿德福韋酯價格便宜，是目前我國慢性乙肝患者抗病毒治療的主要藥物之一。該藥分別于2002年和2005年在美國和我國上市，應(yīng)用已近10年之久；且國內(nèi)已

3、大量生產(chǎn)，在基層醫(yī)療機構(gòu)使用較多。,,“慢性乙肝由于其病毒和疾病的特點，需要長期抗病毒治療；但長期治療的不良反應(yīng)要引起注意。”王磊說，進口的阿德福韋酯說明書中僅提到了腎臟損害及低磷血癥，當出現(xiàn)肌酐清除率下降時，可調(diào)整劑量繼續(xù)應(yīng)用，并未提及低磷性骨軟化癥的不良反應(yīng)；而國產(chǎn)阿德福韋酯說明書均未提及低磷血癥，甚至有的說明書竟連腎臟損害都沒有。,,本期通報的是阿德福韋酯引起的低磷血癥及骨軟化的風險。阿德福韋酯2005年在我國上市，有片劑和膠囊兩

4、種劑型，臨床上用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?,。國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫分析提示，阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化，骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質(zhì)軟化，而產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。由于阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長，病程進展緩慢，臨床醫(yī)生和患者對此風險存在認識不足的現(xiàn)象。,,為使醫(yī)務(wù)

5、人員、藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)以及公眾了解阿德福韋酯的安全性問題，特以?？问酵▓蟠似贩N。本通報旨在提醒廣大醫(yī)務(wù)人員和患者在使用阿德福韋酯的治療過程中，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測腎功能和血清磷，如出現(xiàn)骨痛、行動困難、骨折等骨軟化癥狀時應(yīng)及時停藥并進行相關(guān)治療。相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和臨床用藥安全的宣傳，采取有效措施，減少嚴重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。,警惕阿德福韋酯的低磷血癥及骨軟化的風險,阿德福韋酯于2005年在我國上市，有片劑和膠囊兩種劑型，臨床上

6、用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?。國家藥品不良反?yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫分析提示，阿德福韋酯在長期使用后可引起低磷血癥及骨軟化。骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質(zhì)軟化，而產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。,,腎損害致低磷性骨軟化癥　　阿德福韋酯為何會引發(fā)低磷性骨軟化癥？專家介紹，當阿德福韋酯引起腎功能受累時，主要損傷部

7、位在腎臟的腎近曲小管，使腎近曲小管對磷的重吸收下降，尿磷排出增多，血磷下降，所以骨磷不斷吸收入血，最終導(dǎo)致骨礦化平衡破壞，骨密度下降，表現(xiàn)為腎性低血磷及骨質(zhì)疏松。早期可表現(xiàn)為血磷下降；如不及時發(fā)現(xiàn)，可造成骨密度下降、骨質(zhì)疏松、骨軟化，甚至骨折、致殘。,一、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫情況,2004年1月1日至2014年6月30日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測據(jù)庫中有關(guān)阿德福韋酯的病例報告共計1268份，不良反應(yīng)/事件累及系統(tǒng)主要為胃腸系統(tǒng)損害、皮

8、膚及其附件損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、全身心損害等。其中嚴重報告91份，占總報告數(shù)的7.18%。嚴重病例報告中主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為肌酸磷酸激酶升高、低磷血癥、腎功能異常、范可尼綜合征、骨軟化等。,,“雖然藥品上市前進行過臨床試驗，但低磷性骨軟化癥需要長期觀察才能發(fā)現(xiàn)?！蓖趵谡f。,,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中共檢索到阿德福韋酯引起骨軟化的不良反應(yīng)報告21份，首例骨軟化的病例是2011年4月報告的，大多數(shù)病例（18例）均在2012-2013年間收到

9、。21例發(fā)生骨軟化的患者中，4例為女性，其余17例均為男性；患者平均年齡為53.15歲，最小年齡患者為29歲，最大年齡患者為69歲。不良反應(yīng)均在說明書推薦治療劑量10mg/d時發(fā)生。不良反應(yīng)除骨軟化外還表現(xiàn)為腎小管酸中毒、腎小管病變、范可尼綜合征、骨折等，并均伴有血磷降低。阿德福韋酯引起的骨軟化多在用藥3年后發(fā)生，用藥3-7年期間發(fā)生的病例數(shù)占80.95%，僅有1例發(fā)生在用藥2年半后，也有患者在用藥9年后發(fā)生。,,21例患者中，有12例

10、患者不良反應(yīng)癥狀好轉(zhuǎn)，6例未好轉(zhuǎn)，1例有后遺癥，2例不詳。未好轉(zhuǎn)患者中，5例患者停用了阿德福韋酯并進行治療，截止上報時患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)，另外一例患者仍繼續(xù)服用阿德福韋酯，同時應(yīng)用相關(guān)藥物治療，截止上報時患者癥狀仍未好轉(zhuǎn)；1例報告有后遺癥的患者表現(xiàn)為活動受限，但服用相關(guān)藥物治療后骨痛癥狀已有所緩解。,典型病例：,患者男，41歲，有家族肝病史。2007年7月開始服阿德福韋酯，10mg/日。2009年9月，患者無明顯誘因出現(xiàn)足跟、右側(cè)肋骨疼痛

11、，當?shù)蒯t(yī)院先后診斷為跟腱炎、肋軟骨炎，服用非甾體抗炎藥對癥治療?！　?010年11月患者右側(cè)肋骨疼痛加重，血生化示：血磷0.51mmol/L，未引起重視，繼續(xù)服藥。2011年12月8日復(fù)查血生化：血磷0.37mmol/L，肌酐94.6umol/L，尿酸 68.8umol/L，β2微球蛋白0.34mg/dl，肝功能及肌酶指標均正常。,,2012年1月10日，患者停用阿德福韋酯，改為口服恩替卡韋分散片。2012年2月14日復(fù)查血生化：磷

12、0.76 mmol/L，肌酐96umol/L。但疼痛癥仍加重，且全身乏力，行走需扶杖。夜間平躺時疼痛加劇，疼痛發(fā)作時引起陣發(fā)性全身抽搐，患者痛苦難忍，大劑量服用鎮(zhèn)痛藥緩解癥狀。遵醫(yī)囑給予補磷、補鈣治療?！　?012年3月19日，復(fù)查血生化：血磷0.71mmol/L，仍偏低，其余正常，但補磷治療后，患者自感體力明顯好轉(zhuǎn)，可以脫離支撐物緩慢步行200-300米距離，體重較用藥期間最低體重增加10公斤左右。2012年6月，在停用阿德福韋酯

13、5個月后，患者可正常從事日常活動。,,積極干預(yù)后有改善　　山東大學第二醫(yī)院感染/肝病科發(fā)現(xiàn)的30名患者中，服用阿德福韋酯的時間大部分在5年～7年?！　⊥趵诘谝淮螌Φ土仔怨擒浕Y患者進行干預(yù)是在去年10月?！皟赡昵?，我省東營市一位藥師首先發(fā)現(xiàn)了零星的阿德福韋酯引起的低磷性骨軟化癥病例，這引起了我的注意?！彼f。,,去年10月，一位64歲的慢性乙肝患者拄拐來到該院就診。經(jīng)檢查，患者是低磷性骨軟化癥，已出現(xiàn)股骨頭壞死、重度骨質(zhì)

14、疏松，肋骨、腰、背部疼痛不適等。“以往，這樣的患者我們會介紹到骨科去治療，但是效果并不好。”王磊說。這次不同，他讓患者停止服用已服7年的阿德福韋酯，評估后換用其他抗病毒藥物，并進行補磷和活性維生素D。隨訪發(fā)現(xiàn)，效果很明顯，患者的血磷恢復(fù)正常，骨疼痛明顯減輕，指標顯示腎臟損害也減輕了，股骨頭壞死的情況也在改善，但骨質(zhì)疏松是否能改善還需要繼續(xù)隨訪觀察。,二、阿德福韋酯導(dǎo)致骨軟化的作用機理,阿德福韋酯對近端腎小管有直接的毒性作用，嚴重時可導(dǎo)致

15、腎小管上皮細胞凋亡，使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加，導(dǎo)致低磷血癥。磷對骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會導(dǎo)致骨細胞結(jié)構(gòu)和功能的異常，從而導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥。腎小管酸中毒時腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，亦可導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥的發(fā)生。,三、建議,1、阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長，病程進展緩慢，多為長期用藥后發(fā)生，一般發(fā)生時間為3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能會發(fā)展為骨軟化癥，主要表現(xiàn)為

16、骨痛、行動困難、骨折等，臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解該藥物不良反應(yīng)并及時識別，采取停藥或相關(guān)對癥治療等措施?；颊呤褂冒⒌赂ｍf酯時，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測腎功能和血清磷?！　?、相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)修改完善藥品說明書相關(guān)內(nèi)容，加強藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和臨床用藥安全的宣傳，確保產(chǎn)品安全性信息及時傳達給患者和醫(yī)生，以減少和防止嚴重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。,阿德福韋酯治療引起低磷血癥及骨軟化風險的問答,1、阿德福韋酯是用來治療哪種疾病的？　　阿德福韋酯在臨床上用于治療

17、有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?,2、骨軟化主要有什么癥狀？　　骨軟化是以新近形成的骨基質(zhì)礦化障礙為特點的一種骨骼疾病。其結(jié)果是導(dǎo)致非礦化的骨樣組織堆積、骨質(zhì)軟化，從而產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。早期表現(xiàn)為腰酸腿痛、行走障礙、四肢無力、骨痛、體重減輕等。阿德福韋酯引起的骨軟化常伴有血磷降低。,,3、阿德福韋酯引起

18、的骨軟化有哪些特點？阿德福韋酯引起的骨軟化發(fā)生周期長，病程進展緩慢，多為長期用藥后發(fā)生，一般發(fā)生時間為3-5年，初期可能有血磷降低，如果不采取措施，可能會發(fā)展為骨軟化，主要表現(xiàn)為骨痛、行動困難、骨折等。但如果醫(yī)生和患者能了解此不良反應(yīng)并及時識別，采取停藥或相關(guān)對癥治療等措施，患者的預(yù)后良好。,,4、阿德福韋酯引起的骨軟化的發(fā)病機理是什么？　　阿德福韋酯對近端腎小管有直接的毒性作用，嚴重時可導(dǎo)致腎小管上皮細胞凋亡，使其重吸收功能下

19、降、尿磷排泄增加，導(dǎo)致低磷酸血癥。磷對骨代謝有影響，磷酸鹽的減少會導(dǎo)致骨細胞結(jié)構(gòu)和功能的異常，從而導(dǎo)致骨質(zhì)軟化癥。腎小管酸中毒時腎小管不能正常交換氫離子，碳酸鹽喪失，引起低鈉、低鉀性酸中毒并伴有尿液堿化，亦可導(dǎo)致骨軟化癥的發(fā)生。,,5、使用阿德福韋酯時需要注意些什么？　　醫(yī)生應(yīng)告知患者在服用阿德福韋酯時可能出現(xiàn)的低磷血癥及骨軟化，囑其定期監(jiān)測腎功能和血清磷。如果出現(xiàn)血磷降低、腰酸腿痛、行走障礙、四肢無力、骨痛、骨折等癥狀，請及時就醫(yī)