天然產(chǎn)物aetheramide A和aetheramide B的全合成.pdf

1、天然產(chǎn)物由于其良好的生物活性以及結(jié)構(gòu)的多樣性，通常被用作藥物發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物，一直以來(lái)都是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。多個(gè)早期上市的抗生素藥物都來(lái)源于大環(huán)內(nèi)酯類天然產(chǎn)物，之后隨著越來(lái)越多此類天然產(chǎn)物被分離發(fā)現(xiàn)，生物活性范圍也越來(lái)越廣。2012年，天然產(chǎn)物aetheramide A和aetheramide B由新種屬粘細(xì)菌Aetherobacter的乙酸乙酯萃取物中分離得到，通過(guò)活性篩選發(fā)現(xiàn)aetheramide A和aetheramide

2、B可以有效地抑制HIV-1病毒的感染，IC50值分別為15nM和18nM。Aetheramides的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)是大環(huán)內(nèi)酯，包括獨(dú)特的聚酮和兩個(gè)氨基酸殘基，22/21元環(huán)肽不同于任何已知抗HIV藥物，是一類結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，可能具有新穎的抗HIV作用機(jī)制。
　　本研究設(shè)計(jì)了一條天然產(chǎn)物aetheramide A和aetheramide B的全合成路線。該路線最長(zhǎng)線性15步，關(guān)鍵策略是分子內(nèi)捕獲由1,3-二惡英-4-酮所產(chǎn)生的烯酮中間

3、體。其次，Sharpless Asymmetric Dihydroxylation,Vinylogous Mukaiyama Aldol Reaction, Stille Cross-coupling Reaction，Horner-Wadsworth-Emmons Olifination等反應(yīng)也通過(guò)一系列的篩選，應(yīng)用于此全合成研究之中。為了更高效，綠色，經(jīng)濟(jì)地完成該天然產(chǎn)物的全合成，我們?cè)诤铣芍袃?yōu)化了多個(gè)已知的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，如選擇性還

4、原含碘代烯結(jié)構(gòu)的α,β-不飽和酯，通過(guò)氨基酸與硼酸形成的手性路易斯酸，催化Vinylogous Mukaiyama Aldol Reaction構(gòu)建關(guān)鍵位置的手性等。
　　該路線簡(jiǎn)潔，高效的完成了aetheramide A和aetheramide B的合成，為天然產(chǎn)物aethramides后續(xù)的構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)制研究奠定了基礎(chǔ)。同時(shí)，該合成路線適用于合成多種天然產(chǎn)物aetheamides的類似化合物，為抗HIV先導(dǎo)化合物新結(jié)構(gòu)的發(fā)