天然產(chǎn)物RigidiusculamidesA和B的不對稱全合成研究.pdf

1、本論文工作包含以下三方面內(nèi)容：
　　 一、(5S)-4-羥基-5-烷基-2-吡咯烷酮1的合成研究：
　　 手性2-吡咯烷酮1是一種較為常見的合成中間體，具有廣泛的合成應(yīng)用價值。本節(jié)工作先從天然L-酪氨酸出發(fā)，經(jīng)過酯化、上保護(hù)基和還原反應(yīng)，高效地制得N-甲基氨基醇4，三步反應(yīng)，總產(chǎn)率為85％；N-甲基氨基醇4經(jīng)過氨基保護(hù)和氧化反應(yīng)形成N-Boc-α-酪氨醛11。
　　 接下來，我們運(yùn)用SmI2作用的Reformat

2、sky反應(yīng)高效的合成β-羥基-γ-氨基酸酯13，該方法操作方便、反應(yīng)速度快；最后我們將化合物13氮上去Boc保護(hù)并發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，便可得到2-吡咯烷酮1，兩步反應(yīng)產(chǎn)率為86%。2-吡咯烷酮1的四個差向異構(gòu)體1a、1b、1c和1d均可用于合成天然產(chǎn)物rigidiusculamides A或B，其中C-5位立體化學(xué)都是源自天然酪氨酸的手性中心，以S構(gòu)型存在。
　　 二、天然產(chǎn)物Rigidiusculamides A和B的不對稱合

3、成：
　　 2009年，車永勝課題組從真菌類ascomycete fungus albonectria rigidiuscula中提取得到四個具有2-吡咯烷酮衍生物，依次命名rigidiusculamide A-D(圖1.3)，并發(fā)現(xiàn)該類化合物具有抗宮頸癌細(xì)胞Hela和乳腺癌細(xì)胞MCF-7的細(xì)胞毒性?；衔飏igidiusculamide A的結(jié)構(gòu)為順式3，4-二羥基-2-吡咯烷酮；化合物rigidiusculamide B的結(jié)

4、構(gòu)為3-羥基-2，4-二吡咯烷酮。但是，關(guān)于這兩個具有2-吡咯烷酮結(jié)構(gòu)化合物的全合成工作，至今仍未見報(bào)導(dǎo)。
　　 我們從關(guān)鍵中間體2-吡咯烷酮1出發(fā)，合成了文獻(xiàn)中報(bào)導(dǎo)的天然產(chǎn)物rigidiusculamide A結(jié)構(gòu)18a和差向異構(gòu)體18b。首先，2-吡咯烷酮1經(jīng)過消除反應(yīng)得到3-吡咯啉-2-酮16，接著通過Sharpless不對稱雙羥基化反應(yīng)(AD)得到鄰二醇化合物17a和小量17b，最后切除氧上芐基，分別得到化合物18a和1

5、8b，三步反應(yīng)，以81%產(chǎn)率得到化合物18a，另外非對映體18b只有不到1%的量。通過化合物18a、18b和天然產(chǎn)物rigidiusculamide A的結(jié)構(gòu)和數(shù)據(jù)對比，我們發(fā)現(xiàn)化合物18a的立體化學(xué)與天然產(chǎn)物不一樣，而化合物18b與天然產(chǎn)物互為對映體。因此，我們推測天然產(chǎn)物rigidiusculamide A所對應(yīng)的結(jié)構(gòu)應(yīng)如18c所示。
　　 其次，我們順利合成天然產(chǎn)物rigidiusculamide B并確定其立體化學(xué)。通過

6、Dess-Martin氧化反應(yīng)，我們“一鍋兩步”法得到2，4-二羰基吡咯烷酮19；接著去除氧上芐基后以70%產(chǎn)率得到化合物20，其數(shù)據(jù)與天然產(chǎn)物rigidiusculamide B數(shù)據(jù)基本一致。
　　 三、具有抗癌活性舒林酸類似物K-80003的合成研究
　　 Sulindac具有潛在的抗癌活性，許多致力于非甾體抗炎藥開發(fā)的研究人員和制藥公司都把降低舒林酸的副作用和開發(fā)其抗癌的臨床應(yīng)用作為研究重點(diǎn)。我們課題組與張曉坤課題

7、組等合作，開發(fā)合成了一系列具有抗癌活性的舒林酸衍生物，其中化合物K-80003的抗癌作用尤為明顯。
　　 為了提供舒林酸類似物K-80003的臨床前用藥，我們需要制備大量的具有抗癌活性的化合物K-80003。首先，我們從價廉的4-氟苯甲醛出發(fā)，經(jīng)過Perkin反應(yīng)、Pd/C催化氫化反應(yīng)和傅克?；磻?yīng)，得到6-氟-2-甲基茚酮23，三步反應(yīng)的粗產(chǎn)物不經(jīng)純化，均可直接用于下一步反應(yīng)。
　　 接著，我們根據(jù)Reformats