苯并噁唑衍生類化合物的設計、合成及其SortaseA抑制活性研究.pdf

1、背景及目的：近些年來,由于臨床上抗生素的濫用,造成了致病菌感染發(fā)生率快速上升與蔓延,人們的健康受到嚴重的威脅,其中革蘭氏陽性菌是引起醫(yī)院感染的主要病原菌，金黃色葡萄球菌是它的典型代表，而分選酶Sortase A是金黃色葡萄球菌中的一種蛋白酶,其對金黃色葡萄球菌的的毒性蛋白錨定到宿主細胞壁上起到了至關重要的作用,如果將它進行基因敲除后，細菌的感染力下降，因而它成為近期研究抗感染藥物的重要靶點。因此我們希望以金黃色葡萄球菌的蛋白酶Sorta

2、se A為靶點，設計并合成新型的抑制金黃色葡萄球菌感染的化合物分子。
　　方法：苯并惡唑衍分子是已經被廣泛研究報道的一種具有較好的生物活性的化合物，生物活性包括抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤等,我們分析Sortase A與底物的結合關系與作用位點，模擬底物LPXTG的結構，保留已知的活性基團，引入新的取代基,最終設計并合成出了具有苯并惡唑骨架的一類新的潛在的具有抗金黃色葡萄球菌感染活性的化合物。
　　結果：本課題設計合成了三個系

3、列苯并惡唑類衍生物，總共33個化目標合物，均為新化合物，所有化合物均通過 HPLC、IR、NMR、HRMS分析方法進行了純度和結構鑒定。其中第一系列為苯并惡唑母核苯環(huán)上7位取代側鏈為異丁基氨基甲?；?，苯并惡唑的2位首先引入4-溴甲基苯基,再將溴與不同芳香羧酸類化合物進行取代反應,如苯甲酸類、苯乙酸類、苯丙烯酸類等，得到了18個化合物；第二系類為苯并惡唑母核苯環(huán)上7位取代側鏈為正丁基氨基甲?；讲哼蚰负说?位首先引入4-溴甲基苯基,再

4、將溴與不同芳香羧酸類化合物進行取代反應,如苯甲酸類、苯乙酸類、苯丙烯酸類等，得到了8個化合物；第三系列為苯并惡唑母核苯環(huán)上7位無任何取代側鏈，苯并惡唑母核的2位先引入4-甲基苯甲酸，再通過溴代反應得到重要中間體，此中間體與不同芳香羧酸類化合物進行取代反應，如苯甲酸類、苯乙酸類等，得到了7個化合物。
　　將所設計合成的苯并惡唑類化合物，進行體外Sortase A蛋白活性抑制實驗，主要是將合成化合物與Sortase A反應一段時間，然