苯并二噁烷類化合物的設(shè)計(jì)、合成及抗抑郁活性評(píng)價(jià).pdf

1、抑郁癥是一種嚴(yán)重的、反復(fù)發(fā)作的、慢性的和潛在可危及生命的病癥。第一代抗抑郁藥物三環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)，使得單胺神經(jīng)遞質(zhì)成為治療抑郁癥的重要靶點(diǎn)。第二代抗抑郁藥物，包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑等,與第一代抗抑郁藥相比有更好的安全性和較少的副作用，但藥效低于三環(huán)類抗抑郁藥，起效時(shí)間無明顯改善。因此，需要研究者開發(fā)出更有效的、起效時(shí)間更快和副作用更少的藥物

2、，以減輕抑郁癥患者的痛苦。
　　本論文總結(jié)了當(dāng)前抗抑郁藥物的研發(fā)情況，設(shè)計(jì)合成了三類新化合物。所得化合物未見文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜和核磁共振等分析手段得到確證。
　　化合物采用受體配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)進(jìn)行篩選，分別與5-HT1A，5-HT2A，5-HT2C、5-HTT，α1、α2和D2進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，苯并二噁烷-哌啶(吡咯烷)二酮類和苯并二噁烷-苯并(異)噁(噻)唑哌啶(嗪)類化合物對(duì)5-HT1A和5-HT2A受體有很好的親和

3、作用；苯并二噁烷-吲哚類化合物對(duì)5-HT1A受體和5-HTT有很好的親和作用。
　　優(yōu)選與目標(biāo)受體有良好親和作用的36個(gè)化合物進(jìn)行小鼠強(qiáng)迫游泳和懸尾實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，11個(gè)化合物表現(xiàn)出抗抑郁活性，化合物55的抗抑郁效果優(yōu)于氟西汀。
　　優(yōu)選化合物55進(jìn)行了初步安全性和藥代動(dòng)力學(xué)研究。急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，化合物的LD50為365.0 mg/kg。藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，大鼠靜脈給藥，t1/2為4.1h， Cmax為1660μg