新型腫瘤靶向磁共振造影劑的合成與成像研究.pdf

1、腫瘤的早期診斷對(duì)惡性腫瘤的控制與治療有著極其重要的意義。磁共振造影(MRI)具有組織分辨率高、無輻射傷害等獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的影像技術(shù)之一。然而，其檢測(cè)靈敏度較低，通常需要借助MRI造影劑，以提高病變部位與正常組織的對(duì)比度。造影劑在進(jìn)入人體或動(dòng)物組織后可改變鄰近組織的質(zhì)子的弛豫率，從而改變信號(hào)強(qiáng)度，提高對(duì)比度。設(shè)計(jì)合成腫瘤靶向磁共振造影劑對(duì)于提高腫瘤診斷的靈敏度具有重要意義。腫瘤特別是早期腫瘤由于血管缺乏，導(dǎo)致腫瘤部分缺氧和

2、呈弱酸性，為靶向腫瘤提供很好的靶點(diǎn)。本文針對(duì)腫瘤的缺氧和弱酸性設(shè)計(jì)合成了三種腫瘤靶向的納米造影劑。
　　首先，本文設(shè)計(jì)合成了一種基于苯磺胺的腫瘤靶向納米四氧化三鐵納米顆粒(Fe3O4)造影劑，利用苯磺胺靶向缺氧腫瘤過表達(dá)的碳酸酐酶Ⅸ(CAⅨ)，構(gòu)建腫瘤靶向的造影劑。先利用3，4-二羥基苯基丙酸(DHCA)修飾高溫?zé)岱纸獾玫降挠腿苄訤e3O4，得到水溶性的Fe3O4-COOH，然后引入腫瘤過表達(dá)的CAⅨ的小分子抑制劑——磺胺基團(tuán)(-

3、SO2NH2)，制備出了腫瘤靶向磁共振造影劑Fe3O4-SO2NH2。論文利用紅外光譜，高效液相色譜，動(dòng)態(tài)光散射，透射電鏡等對(duì)造影劑的結(jié)構(gòu)作了詳細(xì)的表征。細(xì)胞與裸鼠腫瘤模型的MRI實(shí)驗(yàn)都表明了Fe3O4-SO2NH2更能降低腫瘤部位的信號(hào)強(qiáng)度。腫瘤切片的普魯士藍(lán)染色也說明了Fe3O4-SO2NH2與對(duì)照Fe3O4-COOH相比更能靶向腫瘤組織。
　　其次，針對(duì)腫瘤的弱酸性環(huán)境，本文還制備聚乙二醇(PEG)修飾的四氧化三鐵納米顆粒造

4、影劑，并通過在PEG末端引入pH響應(yīng)的胺基，制備一種腫瘤pH響應(yīng)的納米MRI造影劑。該造影劑在正常組織中不帶電荷，能夠避免正常細(xì)胞的吞噬，延長(zhǎng)其血液循環(huán)時(shí)間，而在酸性的腫瘤組織中帶正電，促進(jìn)其細(xì)胞內(nèi)吞，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向造影。論文成功地在Fe3O4表面引入帶N，N-二甲基氨基(-N(CH3)2)的PEG與單甲醚PEG(mPEG)，分別制得納米造影劑Fe3O4-PEG-N(CH3)2以及Fe3O4-mPEG(對(duì)照)。前者在pH=5的時(shí)候帶正

5、電，后者則始終保持電中性。兩者的橫向弛豫率均達(dá)到了270-280mM-1s-1，比臨床造影劑菲立磁高近3倍，表明它們具有更造影能力。HepG2細(xì)胞中的T2加權(quán)MRI表明Fe3O4-PEG-N(CH3)2比對(duì)照組進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的能力更強(qiáng)。
　　最后，本文還設(shè)計(jì)合成了一種基于氮氧基團(tuán)的樹枝狀大分子腫瘤缺氧還原性MRI造影劑。首先合成以β-環(huán)糊精為核的聚甘油樹枝狀大分子造影劑，再利用雙氧水氧化其表面的N，N-二甲基氨基得到N+-O-的結(jié)構(gòu)