抗心律失常藥物鹽酸索他洛爾合成工藝研究.pdf

1、鹽酸索他洛爾是一種同時(shí)具有β受體阻滯和鉀通道阻斷特性的抗心律失常藥物，由百時(shí)美施貴寶研發(fā)，最早于1974年在英國獲批上市，1993年獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市。對(duì)于無器質(zhì)性心臟病的房顫，索他洛爾是維持竇性心律的一線藥物。而且，由于其具有受體阻滯功能，尤其適用于合并冠心病的房顫患者，并可有效降低心室率，減輕房顫發(fā)作時(shí)的癥狀。由于其作用機(jī)制明確，半衰期長(zhǎng)，生物利用度好，療效穩(wěn)定，不良反應(yīng)少，在臨床中獲得廣泛使用。
　　通過對(duì)鹽酸索他洛爾

2、合成路線的系統(tǒng)調(diào)查，在參照相關(guān)文獻(xiàn)路線的基礎(chǔ)上，本文設(shè)計(jì)出了一條原料廉價(jià)易得，工藝操作和控制簡(jiǎn)單方便的鹽酸索他洛爾他合成路線。該路線以苯胺為起始物料，經(jīng)過甲磺?；磻?yīng)，傅克?；磻?yīng)，異丙胺化反應(yīng)及氫化還原反應(yīng)得到鹽酸索他洛爾成品。本文通過對(duì)各反應(yīng)步驟物料配比、反應(yīng)溫度及時(shí)間的研究，確定了最佳的反應(yīng)條件:
　　N-苯基甲磺酰胺(1-2)合成優(yōu)化后的工藝條件為:n（苯胺）∶n（碳酸氫鈉）=1∶1.1，水為溶劑，室溫反應(yīng)5h，收率為9

3、7％。
　　N-[4-（2-氯乙?；┍交鵠甲磺酰胺(3-1)合成優(yōu)化后的工藝條件為:n(1-2)∶n（無水三氯化鋁）∶n（氯乙酰氯）=1∶2.1∶1.2，二氯甲烷為溶劑，0℃反應(yīng)7h，收率95％。
　　N-{4-[2-（異丙氨基）乙酰基]苯基}甲磺酰胺鹽酸鹽(1-4)合成優(yōu)化后的工藝條件為:n(3-1)∶n（異丙胺）=1∶10，以甲醇為溶劑，室溫反應(yīng)5h，收率89％。
　　鹽酸索他洛爾(1)合成優(yōu)化后的工藝條件為:選

4、用7％鈀炭為催化劑，m（催化劑）/m(1-4)=5％，反應(yīng)壓力為0.2MPa，室溫反應(yīng)4h，收率92.5％。鈀炭連續(xù)套用3次后，補(bǔ)加1％的新鮮7％鈀炭，可以使還原收率達(dá)到92.3％，能夠持續(xù)保持良好的經(jīng)濟(jì)性。
　　通過優(yōu)化，本工藝總收率達(dá)到75.9％（以苯胺計(jì)），產(chǎn)品化學(xué)純度達(dá)到99.8％，最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過IR、1HNMR、ESI-MS及元素分析進(jìn)行了表征，產(chǎn)品質(zhì)量符合歐美藥典的要求。與文獻(xiàn)相比，該路線合成步驟簡(jiǎn)便，工藝綠色環(huán)保，