硫葉立德參與的新型環(huán)加成反應(yīng)研究.pdf

1、硫葉立德是一類具有強親核性的化合物，其中帶負(fù)電荷的碳原子進攻缺電子底物，而帶正電的硫原子則在第二步反應(yīng)中得到電子后作為離去基團脫離;通常情況下，硫葉立德作為1C單元參與化學(xué)合成反應(yīng)。自1961年Johnson-Corey-Chaykovsky反應(yīng)被報道以來，化學(xué)家們對硫葉立德化學(xué)進行了大量的研究和探索，合成出多種不同骨架和結(jié)構(gòu)的手性硫化物，同時發(fā)現(xiàn)硫葉立德參與有機合成的三種途徑:一是硫化物直接作為催化劑參與化學(xué)反應(yīng)，二是先將硫化物制備成

2、硫鹽、硫葉立德再參與反應(yīng)，三是由金屬卡賓介導(dǎo)原位生成硫葉立德后再參與反應(yīng)。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)硫葉立德可參與多種類型的環(huán)加成反應(yīng)，如研究最廣泛的硫葉立德與醛、酮、亞胺、缺電子烯烴類化合物的[2+1]環(huán)加成反應(yīng);硫葉立德與α，β-不飽和的醛、酮、亞胺等缺電子化合物的[4+1]環(huán)加成反應(yīng);其他特殊結(jié)構(gòu)的硫葉立德參與的特殊類型的環(huán)加成反應(yīng)等。除環(huán)加成反應(yīng)外，硫葉立德還可以參與一些級聯(lián)反應(yīng)、domino反應(yīng)和[2，3]-σ重排反應(yīng)等。
　　

3、本論文主要集中在硫葉立德參與的新型環(huán)加成反應(yīng)研究，特別是與不同的親電試劑反應(yīng)，獲得較少報道的新型環(huán)加成反應(yīng)產(chǎn)物，得到具有潛在生物活性的化合物骨架。
　　受近期報道的鹵代酰胺與吲哚、烯烴類化合物的[3+4]環(huán)加成反應(yīng)、[3+2]環(huán)加成反應(yīng)啟發(fā)，我們認(rèn)為該鹵代酰胺類底物被堿活化后的中間體具有較強的親電性，推測該中間體能與穩(wěn)定硫葉立德發(fā)生[3+1]環(huán)加成反應(yīng)。通過反應(yīng)條件的仔細(xì)篩選，我們發(fā)現(xiàn)該類化合物與穩(wěn)定硫葉立德在堿性條件下確實可以發(fā)

4、生[3+1]環(huán)加成反應(yīng)，能夠合成中等以上收率(up to74％)、高非對映選擇性（dr＞19∶1）的β-內(nèi)酰胺類化合物;我們還對該產(chǎn)物的手性合成方法進行了研究，最終獲得了中等的對映選擇性(67％ ee)。該反應(yīng)是少有的硫葉立德參與的[3+1]環(huán)加成反應(yīng)的報道。另外，在上述[3+1]環(huán)加成反應(yīng)的底物擴展過程中，我們發(fā)現(xiàn)苯基取代的鹵代酰胺底物與穩(wěn)定硫葉立德發(fā)生了[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，即苯乙酮基硫葉立德的羰基C也參與到反應(yīng)中，合成了含有一個羥

5、基取代的季碳中心的γ-內(nèi)酰胺類化合物，收率最高達(dá)85％。該反應(yīng)是苯乙酮基硫葉立德作為2C單元參與到硫葉立德環(huán)加成反應(yīng)中的首例報道。此外，我們還通過簡明密度泛函理論(Brief Density Functional Theory, DFT)計算的方法研究了苯基取代的鹵代酰胺底物與苯乙酮基硫葉立德反應(yīng)的過程，計算結(jié)果顯示[3+2]環(huán)加成反應(yīng)比[3+1]環(huán)加成反應(yīng)的關(guān)鍵中間體能量更低，即理論上更容易發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，這一結(jié)果與實驗結(jié)果

6、吻合。
　　手性4，5-二氫噻唑類化合物用途廣泛，但其不對稱合成方法很少。據(jù)報道，硫酰亞胺類化合物能與聯(lián)烯在叔胺催化劑作用下發(fā)生[4+2]環(huán)加成反應(yīng)，受此啟發(fā)，我們推測該底物是一種良好的親電試劑，可與硫葉立德發(fā)生[4+1]環(huán)加成反應(yīng)，獲得二氫噻唑類產(chǎn)物。因此，我們將硫酰亞胺前體與D-樟腦衍生的手性硫鹽作為底物嘗試了反應(yīng)。經(jīng)過反應(yīng)條件的廣泛篩選，我們發(fā)現(xiàn)在R-聯(lián)二萘酚的輔助作用下，以上兩種底物可發(fā)生不對稱[4+1]環(huán)加成反應(yīng)，并以高

7、收率(up to95％)，高非對映選擇性（dr＞19∶1），高對映選擇性(ee up to98％)合成了手性4，5-二氫噻唑類化合物。
　　富烯類化合物是環(huán)戊二烯與醛、酮等化合物縮合而成的衍生物，其環(huán)外雙鍵有一定的親電性，可與仲胺活化的酮發(fā)生[6+2]環(huán)加成反應(yīng)，也可與亞甲胺葉立德發(fā)生[6+3]環(huán)加成反應(yīng)。受以上工作啟發(fā)，我們推測富烯類化合物能被硫葉立德親核進攻，從而發(fā)生[6+1]環(huán)加成反應(yīng)。經(jīng)過反應(yīng)條件的篩選，我們發(fā)現(xiàn)環(huán)戊二烯與

8、苯甲醛縮合而成的富烯與苯乙酮基硫葉立德發(fā)生了[2+1]環(huán)加成反應(yīng)，獲得環(huán)戊二烯螺環(huán)丙烷類化合物，收率達(dá)74％，但消旋體的非對映選擇性不夠理想。我們用不同的手性硫鹽為底物，對該反應(yīng)的不對稱合成條件進行了初步篩選，最終以R-聯(lián)二萘酚衍生的手性硫鹽為底物與富烯反應(yīng)獲得收率為70％、dr為11∶3、主產(chǎn)物ee為34％的手性產(chǎn)物。對反應(yīng)的下一步篩選還在進行中。該反應(yīng)的成功實現(xiàn)提示我們，無拉電子取代基的烯烴也能與硫葉立德發(fā)生[2+1]環(huán)加成反應(yīng)，獲

9、得環(huán)丙烷類化合物。
　　另外，我們還研究了手性叔胺催化的α，β-不飽和亞胺與γ-丁烯內(nèi)酯的不對稱[4+2]環(huán)加成反應(yīng)。通過反應(yīng)條件的篩選，我們發(fā)現(xiàn)以β-ICD為催化劑時可合成出exo-型環(huán)加成產(chǎn)物，而用DHQD2PHAL為催化劑時則獲得endo-型環(huán)加成產(chǎn)物，即我們發(fā)展了一種利用相同底物在不同手性叔胺催化劑作用下，高效、快速地合成不同構(gòu)型的產(chǎn)物（非對映異構(gòu)體）的方法。
　　總之，由穩(wěn)定硫葉立德與不同結(jié)構(gòu)的缺電子底物通過環(huán)加成